用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物制造技术

本文提供了化合物、其组合物和将其用于治疗脊髓性肌萎缩的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物本文所描述的技术还没有得到美国政府的支持。交叉引用本申请要求2012年3月1日提交的美国临时申请序列号61/605,487(其以引用方式全部并入本文并用于所有目的)的优先权。联合研究协议声明由联合研究协议的一方或多方或由其代表开发所披露的主题或形成所要求保护的专利技术，该联合研究协议在所要求保护的专利技术的有效申请日当日或之前生效。所要求保护的专利技术是在该联合研究协议的范围内开展的活动的结果；以及所要求保护的专利技术的专利申请披露或经修改披露该联合研究协议各方的名称。引言本文提供化合物、其组合物以及将其用于治疗脊髓性肌萎缩的用途。专利技术背景脊髓性肌萎缩症(SMA)，在其最广泛的意义上，描述了以引起肌肉无力和肌肉萎缩的脊髓和脑干中的进行性运动神经元损失为特征的遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病的集合。最常见形式的SMA由存活的运动神经元(SMN)基因中的突变造成并显示影响婴幼儿乃至成年人的大范围严重性(Crawford和Pardo，Neurobiol.Dis.，1996，3:97)。小儿SMA是这类神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌肉无力、肌肉张力差、哭声弱、松弛或下垂倾向、吸吮或吞咽困难、肺部或咽喉分泌物的堆积、喂养困难以及呼吸道感染几率增加。双腿往往弱于手臂以及发育的里程碑，如抬头或坐立，无法达成。在一般情况下，该症状出现地越早，寿命越短。随着运动神经元细胞退化，症状在不久之后便出现。该疾病的严重形式是致命的以及各种形式均没有已知的疗法。SMA的过程与运动神经元细胞退化的速率和所产生的松弛的严重性直接相关。患有严重形式的SMA的婴幼儿由于支持呼吸的肌肉的无力而经常患有呼吸系统疾病。患有稍轻度形式的SMA的孩子活得更长，尽管他们，特别是该范围里面更严重端的那些孩子，可能需要广泛的医疗支持。已经将SMA病症的临床范围分为以下五组。(a)0型SMA(子宫内SMA)是该疾病的最严重形式并在出生前开始。通常情况下，0型SMA的第一症状是胎动的减少，其可在妊娠第30至36周期间初次观察到。出生后，这些新生儿几乎没有一点活动并且具有吞咽和呼吸困难。(b)1型SMA(小儿SMA或Werdnig-Hoffmann病)通常在0至6个月期间表现症状。这种形式的SMA也是非常严重的。患者从未获得坐立的能力，以及死亡通常发生在没有通气支持的前2年内。(c)2型SMA(居间SMA)在7-18个月龄发病。患者具有在没有支撑的情况下坐立的能力，但从来不能独立站立或行走。本组的预后在很大程度上依赖于呼吸系统的参与程度。(d)3型SMA(少年SMA或Kugelberg-Welander病)一般在18个月后诊断。3型SMA个体在他们的病程中某些时候都能够独立行走，却往往在青年或成年期坐上轮椅。(e)4型SMA(成年发病的SMA)。松弛通常在青春期后期开始于舌、手或脚部，然后发展到身体的其它区域。成年人SMA的过程缓慢得多并且对寿命很少或没有影响。已经通过关联分析将SMN基因映射到染色体5q的复杂区域。在人体中，这个区域包含大约50万个碱基对(kb)倒转复制，其产生两个几乎相同的SMN基因拷贝拷贝。SMA由两个染色体中的基因(SMN1)的端粒拷贝拷贝的失活突变或缺失从而导致SMN1基因功能缺失而造成的。然而，所有患者都保持着基因(SMN2)的着丝粒复制，以及SMA患者中SMN2基因的拷贝拷贝数通常与疾病的严重程度成反比；也就是说，SMA病情较轻的患者有更多的SMN2拷贝拷贝。然而，SMN2无法完全补偿外显子7中翻译沉默C至T突变所引起的外显子7的选择性剪接所导致的SMN1功能的缺失。结果，从SMN2所产生的大部分转录物缺乏外显子7(SMN2Δ7)，以及编码功能受损并迅速退化的截断Smn蛋白质。认为，该Smn蛋白质在RNA加工和新陈代谢中起作用，具有调节特定类的RNA-蛋白质复合物(称为snRNP)组装的得到很好体现的功能。Smn在运动神经元中可以具有其他功能，但是其在预防运动神经元的替代性退行性变方面的作用没有很好地确立。在大多数情况下，基于临床症状并通过，如通过基因检测来测定的，SMN1基因中所有外显子7拷贝拷贝的缺乏诊断SMA。然而，在约5％的情况下，SMA由突变而非整个SMN1基因的缺失或而非SMN1基因中全部外显子7的缺失导致，一些已知而其他尚未定义。在这种情况下，当SMN1基因检测不可行或SMN1基因序列没有显示出任何异常时，可指出其他检测，如肌电图(EMG)或肌肉活检。目前SMA患者的医疗护理仅限于支持疗法，包括呼吸、营养和康复护理；没有已知解决该疾病的根本原因的药物。SMA目前的疗法由对慢性运动单元缺损的预防和管控组成。1型SMA的主要管控问题是对肺部问题的预防和早期治疗，肺部问题是大多数病例中死亡的首要原因。虽然患有SMA的一些婴幼儿成长为成年人，但是那些患有1型SMA的婴幼儿的预期寿命不到两年。已开发了几种SMA小鼠模型。具体地，SMNΔ7模型(Le等人，Hum.Mol.Genet.，2005，14:845)带有SMN2基因和多个SMN2Δ7cDNA拷贝拷贝，以及概括了1型SMA的许多表型特征。该SMNΔ7模型可用于SMN2表达研究以及对运动功能和存活率的评价。C/C-等位基因小鼠模型(杰克逊实验室菌株编号：008714)提供了一种不太严重的SMA疾病模型，其小鼠具有降低的SMN2全长(SMN2FL)mRNA和Smn蛋白质水平。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因和经历选择性剪接但没有明显的肌肉无力的杂合mSmn1-SMN2基因。将C/C-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。由于对SMA的遗传基础和病理生理学认识的提高，已经对几个治疗策略进行了探讨，但仍未有一个在临床上取得经证明的成功。在SMA动物模型中，利用病毒递送载体的SMN1基因置换和利用差异化SMN1+/+干细胞的细胞置换具有经证明的疗效。确定安全性和免疫应答以及解决新生儿阶段治疗开始的要求需要更多的研究，之后，才可以将这些方法应用于人类。对培养细胞中SMN2的选择性剪接的修正也已通过将合成的核酸用作治疗剂得以实现：(i)反义寡核苷酸，其靶向SMN2前体mRNA中序列元件并使剪接反应的结果转向生成全长SMN2mRNA(Passini等人，Sci.Transl.Med.，2011，3:72ra18；以及，Hua等人，Nature，2011，478:123)以及(ii)分子间剪接RNA分子，其提供全功能的RNA序列，在剪接期间取代突变体片段并生成全长的SMN1mRNA(Coady和Lorson，JNeurosci.，2010，30:126)。探讨中的其他方法包括寻求增加Smn水平、提高残余Smn功能或补偿Smn缺损的药物。已经显示出的是，氨基糖苷类通过促进异常终止密码子的翻译通读而增强了产自SMN2Δ7mRNA的稳定化的Smn蛋白质的表达，但其中枢神经系统渗透性差以及在重复给药后有毒性。化疗剂(如阿柔比星)已显示增加了细胞培养物中的Smn蛋白质；然而，这些药物的毒性特征禁止SMA患者长期服用。临床研究中用于治疗SMA的一些药物包括转录活化剂，例如组蛋白质脱乙酰基酶(“HDAC”)抑制剂(如丁酸盐、丙戊酸和羟基脲)；和mRN本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其一种形式，其中：w1是C‑Rb或N；w2和w6独立地是C‑R1或C‑R2；w3、w4和w5独立地是C‑Ra或N；其中w2和w6的一个是C‑R1以及另一个是C‑R2，前提是，当w2是C‑R1时，则w6是C‑R2；或者，当w2是C‑R2时，则w6是C‑R1；以及，其中w1、w3、w4和w5的一个、两个或三个独立地是N；R1是C1‑8烷基、氨基、C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(氨基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(氨基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、[(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基](C1‑8烷基)氨基、氨基‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷氧基、氨基‑C2‑8烯基、C1‑8烷基‑氨基‑C2‑8烯基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C2‑8烯基、氨基‑C2‑8炔基、C1‑8烷基‑氨基‑C2‑8炔基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C2‑8炔基、卤代‑C1‑8烷基‑氨基、(卤代‑C1‑8烷基)2‑氨基、(卤代‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、羟基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷氧基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷氧基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基‑氨基、[(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基](C1‑8烷基)氨基、[(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基](C1‑8烷基)氨基、杂环基、杂环基‑C1‑8烷基、杂环基‑C1‑8烷氧基、杂环基‑氨基、(杂环基)(C1‑8烷基)氨基、杂环基‑氨基‑C1‑8烷基、杂环基‑C1‑8烷基‑氨基、(杂环基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(杂环基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、杂环基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(杂环基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(杂环基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、杂环基‑氧基、杂环基‑羰基、杂环基‑羰基‑氧基、C3‑14环烷基、芳基‑C1‑8烷基‑氨基、(芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、芳基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑8烷基、杂芳基‑C1‑8烷氧基、杂芳基‑氨基、杂芳基‑C1‑8烷基‑氨基、(杂芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(杂芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、杂芳基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(杂芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基或(杂芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基；其中，每种情况的杂环基、C3‑14环烷基、芳基和杂芳基可选地用一种、两种或三种R3取代基以及可选地，用一种附加的R4取代基取代；或者，其中，每种情况的杂环基、C3‑14环烷基、芳基和杂芳基可选地用一种、两种、三种或四种R3取代基取代；R2是芳基、芳基‑氨基、芳基‑氨基‑羰基、杂环基、杂芳基或杂芳基‑氨基；其中，每种情况的芳基、杂环基和杂芳基可选地用一种、两种或三...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.01 US 61/605,4871.式(IIa1)或式(IIIa1)的化合物：或其游离酸、游离碱、药学上可接受的盐、同位素物、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映体或互变异构体，其中R1独立地选自哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，其每一个可选地被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、卤代-C16烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-甲氧基、C1-6烷氧基-羰基的取代基取代；R2独立地选自咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基、1,3-苯并噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和1,3-苯并噁唑基，其每一个可选地被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、卤素和卤代-C1-6烷基的取代基取代；Ra是氢；Rb是氢。2.权利要求1所述的化合物，其中该药学上可接受的盐是氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、乙酸盐或三氟代醋酸盐。3.选自如下的化合物：3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(2-氯代乙基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(2-羟基苯甲基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮4-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-氧代-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯4-[3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-氧代-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(哌嗪-1-基)-3-[4-(三氟代甲基)-1,3-噻唑-2-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(8-氯代-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(8-氯代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(8-氯代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(8-氯代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(4-氯代-1,3-苯并噻唑-2-基)-7-[(2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-[(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮3-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：长勋·李，崔珣奎，加里·米切尔·卡普，小山广尾，哈撒尼·拉特尼，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US