人源化抗CD3抗体、偶联物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了人源化抗CD3抗体及其偶联物。这些偶联物可用于治疗诸如前列腺癌的病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人源化抗CD3抗体、偶联物及其用途交叉引用本申请要求2016年2月4日提交的美国临时申请号62/291,143的权益，所述临时申请通过引用而全文并入。
技术介绍
抗体药物偶联物(ADC)是一类利用生物制剂和小分子药物的独特性质的有前景的治疗剂。通过用连接体将抗体与药物栓系，这些偶联物相对于它们的非偶联形式可获得高靶标特异性、增加的血清稳定性或改善的细胞渗透性。调整这些偶联物的性质和功效的关键变量包括连接体附接(在抗体和药物两者上)的化学位点、抗体结构和连接体组成/长度。在一些癌症中，特异性细胞表面受体的过表达可允许用小分子药物选择性地靶向癌细胞，而对健康细胞的影响最小。例如，靶向前列腺癌特异性膜抗原(PMSA)的2-[3-(1,3-二羧基丙基)-脲基]戊二酸(DUPA)可偶联至T细胞表面抗原(αCD3)结合抗体，从而选择性地募集细胞毒性T细胞以杀死前列腺癌细胞。N-(4-{[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢蝶啶-6-基)甲基]氨基}苯甲酰基)-L-谷氨酸(叶酸)也可用作靶向剂，从而与在FR+癌细胞系上过表达的叶酸受体(FR)抗原结合。
技术实现思路
在本公开内容的一个方面，提供了抗体药物偶联物(ADC)，其利用小分子靶向表达细胞表面受体如PSMA和FR抗原的癌细胞。进一步提供了对分化簇3(CD3)T细胞共同受体具有特异性的抗体，该抗体可以在ADC中使用，以将T细胞介导的裂解靶向至表达特定细胞表面受体的癌细胞。本文提供的示例性ADC包含与PMSA靶向分子偶联的抗CD3抗体。该类ADC可用于治疗前列腺癌。其他示例性ADC包含与叶酸偶联的抗CD3抗体，因此可用于治疗具有FR+过表达的癌症。在一个方面，本文提供了一种抗体，其包含：包含SEQIDNO:74的第一氨基酸序列，和包含SEQIDNO:54-56中的一个或多个的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含SEQIDNO:51-53中的一个或多个。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含SEQIDNO:97、59或110中的一个或多个。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含SEQIDNO:32。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含SEQIDNO:114-123中的一个或多个。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含SEQIDNO:111或112。在一些实施方案中，第二氨基酸序列包含SEQIDNO:87、92、96或124中的一个或多个。在一些实施方案中，第二氨基酸序列包含SEQIDNO:27。在一些实施方案中，第二氨基酸序列包含SEQIDNO:99-108中的一个或多个。在一些实施方案中，第二氨基酸序列包含SEQIDNO:86或98。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含轻链恒定域序列，第二氨基酸序列包含轻链恒定域序列，或者第一氨基酸序列和第二氨基酸序列各自均包含轻链恒定域序列。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含重链恒定域序列，第二氨基酸序列包含重链恒定域序列，或者第一氨基酸序列和第二氨基酸序列各自均包含重链恒定域序列。在一些实施方案中，提供一种组合物，其包含：包含所述抗体的第一部分，和包含第二抗体或抗体片段的第二部分。在一些实施方案中：(a)第一氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸；(b)第二氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸；或者(c)第一氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸，并且第二氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸。在一些实施方案中，所述抗体包含位于以下序列内的非天然氨基酸：第一氨基酸序列的轻链恒定域序列，第二氨基酸序列的重链恒定域序列，或者第一氨基酸序列的轻链恒定域序列和第一氨基酸序列的重链恒定域序列。在一些实施方案中，所述重链恒定域序列包含：(a)选自SEQIDNO:86和98的氨基酸序列；或者(b)选自SEQIDNO:99-109中的一个或多个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链恒定域序列包含选自SEQIDNO:111和112的氨基酸；或者(b)选自SEQIDNO:113-123中的一个或多个的氨基酸序列。在一些实施方案中，该非天然氨基酸是对乙酰基苯丙氨酸。在一些实施方案中，提供了包含抗体和细胞靶向分子的组合物。在一些实施方案中，提供了包含经由非天然氨基酸与所述抗体连接的细胞靶向分子的组合物。在一些实施方案中，所述细胞靶向分子与前列腺特异性膜抗原(PSMA)或叶酸受体相互作用。在一些实施方案中，所述组合物包含式(III)化合物及其立体异构体：其中：L是A1选自芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；L1是A2选自键、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；L2是A3是键、L3是X2是A4选自键、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；每个R1独立地选自H、烷基和卤代烷基；每个R2、R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-OR1、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；每个R3独立地选自卤代、-OR1、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-NO2和NR1R1；每个G1和G2独立地选自键、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；每个Z、Z1、Z2和Z3独立地选自键、-O-和-N(R1)-；Z4选自键、芳基和5至6元杂芳基；k、k1、k2、k3和k4各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；m1、m2和m3各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；p为0、1、2、3或4；X3是或-S-；L4是直接附接至修饰的氨基酸的键，或者与修饰的氨基酸结合的连接体，其中所述修饰的氨基酸是所述抗体的一部分；Q选自：且E选自：在另一个方面，本文提供包含第一氨基酸序列的抗体，第一氨基酸序列包含：(a)SEQIDNO:54-56中的一个或多个；和(b)SEQIDNO:86、SEQIDNO:98或具有以非天然氨基酸替换SEQIDNO:86中的一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一氨基酸序列包含SEQIDNO:87、92、96或124中的一个或多个。在一些实施方案中，所述抗体进一步包含第二氨基酸序列，第二氨基酸序列包含：(a)SEQIDNO:51-53中的一个或多个，(b)SEQIDNO:97、59、74、110中的一个或多个，或者(c)(a)和(b)的组合。在一些实施方案中，提供包含所述抗体和细胞靶向分子的组合物。在一些实施方案中，所述细胞靶向分子与前列腺特异性膜抗原(PSMA)或叶酸受体相互作用。在一些实施方案中，提供包含所述抗体的组合物，该组合物包含式(III)化合物及其立体异构体：其中：L是A1选自芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体，其包含：包含SEQ ID NO:74的第一氨基酸序列和包含SEQ ID NO:54‑56中的一个或多个的第二氨基酸序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.04 US 62/291,1431.一种抗体，其包含：包含SEQIDNO:74的第一氨基酸序列和包含SEQIDNO:54-56中的一个或多个的第二氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含SEQIDNO:51-53中的一个或多个。3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含SEQIDNO:97、59或110中的一个或多个。4.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含SEQIDNO:32。5.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含SEQIDNO:114-123中的一个或多个。6.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含SEQIDNO:111或112。7.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第二氨基酸序列包含SEQIDNO:87、92、96或124中的一个或多个。8.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第二氨基酸序列包含SEQIDNO:27。9.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第二氨基酸序列包含SEQIDNO:99-108中的一个或多个。10.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第二氨基酸序列包含SEQIDNO:86或98。11.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含轻链恒定域序列，所述第二氨基酸序列包含轻链恒定域序列，或者所述第一氨基酸序列和所述第二氨基酸序列各自均包含轻链恒定域序列。12.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含重链恒定域序列，所述第二氨基酸序列包含重链恒定域序列，或者所述第一氨基酸序列和第二氨基酸序列各自均包含重链恒定域序列。13.一种组合物，其包含：包含根据任一项前述权利要求所述的抗体的第一部分，和包含第二抗体或抗体片段的第二部分。14.根据权利要求1-12中任一项所述的抗体，其中(a)所述第一氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸；(b)所述第二氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸；或者(c)所述第一氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸，并且所述第二氨基酸序列中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸。15.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其包含位于以下序列内的非天然氨基酸：所述第一氨基酸序列的轻链恒定域序列，所述第二氨基酸序列的重链恒定域序列，或者所述第一氨基酸序列的轻链恒定域序列和所述第一氨基酸序列的重链恒定域序列。16.根据权利要求15所述的抗体，其中所述重链恒定域序列包含：(a)选自SEQIDNO:86和98的氨基酸序列；或者(b)选自SEQIDNO:99-109中的一个或多个的氨基酸序列。17.根据权利要求15或权利要求16所述的抗体，其中所述轻链恒定域序列包含选自SEQIDNO:111和112的氨基酸，或者(b)选自SEQIDNO:113-123中的一个或多个的氨基酸序列。18.根据权利要求14-17中任一项所述的抗体，其中该非天然氨基酸是对乙酰基苯丙氨酸。19.一种组合物，其包含根据任一项前述权利要求所述的抗体和细胞靶向分子。20.一种组合物，其包含经由非天然氨基酸与根据权利要求14-18中任一项所述的抗体连接的细胞靶向分子。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述细胞靶向分子与前列腺特异性膜抗原(PSMA)或叶酸受体相互作用。22.根据权利要求19-21中任一项所述的组合物，其包含式(III)化合物及其立体异构体：其中：L是A1选自芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；L1是A2选自键、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；L2是A3是键、L3是X2是A4选自键、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；每个R1独立地选自H、烷基和卤代烷基；每个R2、R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-OR1、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；每个R3独立地选自卤代、-OR1、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-NO2和NR1R1；每个G1和G2独立地选自键、-C(O)-、-N(R1)-、-O-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)1,2N(R1)-和-N(R1)S(O)1,2-；每个Z、Z1、Z2和Z3独立地选自键、-O-和-N(R1)-；Z4选自键、芳基和5至6元杂芳基；k、k1、k2、k3和k4各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；m1、m2和m3各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；p为0、1、2、3或4；X3是或-S-；L4是直接附接至修饰的氨基酸的键，或者与修饰的氨基酸结合的连接体，其中所述修饰的氨基酸是所述抗体的一部分；Q选自：且E选自：23.一种抗体，其包含第一氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含：(a)SEQIDNO:54-56中的一个或多个；和(b)SEQIDNO:86、SEQIDNO:98或具有以非天然氨基酸替换SEQIDNO:86中的一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。24.根据权利要求23所述的抗体，其中所述第一氨基酸序列包含SEQIDNO:87、92、96或124中的一个或多个。25.根据权利要求23或权利要求24所述的抗体，其进一步包含第二氨基酸序列，所述第二氨基酸序列包含：(a)SEQIDNO:51-53中的一个或多个，(b)SEQIDNO:97、59、74、110中的一个或多个，或者(c)(a)和(b)的组合。26.一种组合物，其包含根据权利要求23-25中任一项所述的抗体和细胞靶向分子。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述细胞靶向分子与前列腺特异性膜抗原(PSMA)或叶酸受体相互作用。...

【专利技术属性】
技术研发人员：金灿赫，特拉维斯·杨，金玟秀，詹尼弗·马，伦纳德·普雷斯塔，彼得·G·舒尔茨，
申请(专利权)人：加州生物医学研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US