抗CD79B抗体和免疫偶联物及使用方法技术

本发明专利技术涉及抗CD79B抗体和免疫偶联物及使用方法。本发明专利技术致力于对于哺乳动物中造血肿瘤治疗有用的人源化的、偶联的抗CD79b抗体和使用该抗体治疗哺乳动物中造血肿瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2008年07月15日、中国申请号为201410106447.7、专利技术名称为“抗CD79B抗体和免疫偶联物及使用方法”的分案申请的再分案申请(原申请的申请号为200880107332.2)。对相关申请的交叉引用依据37CFR§1.53(b)提交的此非临时申请依据35USC§119(e)要求2007年7月16日提交的美国临时申请流水号60/950,052、2008年1月31日提交的美国临时申请流水号61/025,137、2009年2月29日提交的美国临时申请流水号61/032,790和2008年5月20日提交的美国临时申请流水号61/054,709的权益，通过述及完整收录每一篇。专利
本专利技术致力于对于哺乳动物中造血肿瘤(hematopoietictumor)治疗有用的组合物和使用那些组合物治疗哺乳动物中造血肿瘤的方法。专利技术背景恶性肿瘤(癌症)是美国第二位死因，排在心脏病之后(Boring等,CACancelJ.Clin.43：7(1993))。癌症的特征在于衍生自正常组织的赘生性细胞或异常细胞的数目增加，所述细胞增殖而形成肿瘤块，这些赘生性肿瘤细胞侵入邻近组织，和产生经称作转移的过程最终经血液或淋巴系统扩散至局部淋巴结和远端部位。在癌性状态中，细胞在正常细胞不会生长的条件下增殖。癌症自身表现为极其多种形式，特征在于不同程度的侵入性和攻击性。涉及造血(生成血液的细胞要素(诸如淋巴细胞、白细胞、血小板、红细胞和天然杀伤细胞)的过程)期间生成的细胞的癌症称作造血癌症。能在血液和淋巴组织中找到且对免疫应答至关重要的淋巴细胞分成两大类淋巴细胞：B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)，它们分别介导体液和细胞介导的免疫。B细胞在骨髓内成熟，然后离开骨髓并在其细胞表面上表达抗原结合抗体。当幼稚B细胞初次遭遇其膜结合抗体对之特异性的抗原时，该细胞开始快速分裂且其后代分化成记忆B细胞和称作“浆细胞”的效应细胞。记忆B细胞具有较长的寿命并继续表达与最初的亲本细胞具有相同特异性的膜结合抗体。浆细胞不生成膜结合抗体，但改为生成可分泌形式的抗体。分泌型抗体是体液免疫的主要效应分子。T细胞在胸腺内成熟，胸腺为未成熟T细胞的增殖和分化提供环境。在T细胞成熟期间，T细胞经历基因重排(这生成T细胞受体)及正和负选择(这有助于决定成熟T细胞的细胞表面表型)。成熟T细胞的特征性细胞表面标志物是CD3:T细胞受体复合物和共同受体CD4或CD8之一。在试图发现癌症疗法的有效细胞靶物的尝试中，研究人员试图鉴定与一种或多种正常的非癌性细胞相比在一种或多种特定类型的癌细胞的表面上特异性表达的跨膜的或以其它方式与膜结合的多肽。通常，此类膜结合多肽在癌细胞表面上表达的丰度要高于非癌性细胞表面上的。此类膜结合细胞表面抗原多肽的鉴定产生了特异性靶向癌细胞的能力，供经基于抗体的疗法进行的破坏用。在这点上，注意到基于抗体的疗法在某些癌症的治疗中证明是非常有效的。例如，和(二者都来自Genentech公司(SouthSanFrancisco,California))是分别已经成功用于治疗乳腺癌和非何杰金氏淋巴瘤的抗体。更具体的说，是重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，其选择性结合人表皮生长因子受体2(HER2)原癌基因的胞外结构域。在25-30％的原发性乳腺癌中观察到HER2蛋白过表达。是遗传工程嵌合鼠/人单克隆抗体，其针对在正常和恶性B淋巴细胞的表面上找到的CD20抗原。这两种抗体都是在CHO细胞中重组生产的。在试图发现癌症疗法的有效细胞靶物的其它尝试中，研究人员试图鉴定(1)与一种或多种特定类型的非癌性正常细胞相比由一种或多种特定类型的癌细胞特异性生成的非膜结合的多肽，(2)由癌细胞以显著高于一种或多种非癌性细胞的表达水平生成的多肽，或(3)其表达特异性限制于只有一种(或非常有限数目的不同)组织类型的多肽，所述组织处于癌性和非癌性两种状态(例如正常前列腺和前列腺肿瘤组织)。此类多肽可以保持胞内定位，或者可以由癌细胞分泌。此外，此类多肽可以是不是由癌细胞自身表达的，而是由生成和/或分泌对癌细胞具有强化或生长增强效果的多肽的细胞表达的。此类分泌多肽常常是给癌细胞提供胜过正常细胞的生长优势的蛋白质，而且包括诸如例如血管发生因子、细胞粘附因子、生长因子等等的物质。此类非膜结合多肽的拮抗剂的鉴定预期会充当此类癌症治疗的有效治疗剂。而且，此类多肽的表达样式的鉴定对于哺乳动物中特定癌症的诊断会是有用的。尽管在哺乳动物癌症疗法中有了上述进展，对于能够分别检测哺乳动物中肿瘤的存在和有效抑制肿瘤性细胞生长的别的治疗剂仍然存在很大的需要。因此，本专利技术的一个目标是鉴定其表达特异性地局限于处于癌性和非癌性状态的单一(或非常有限数目的不同)组织类型即造血组织的，细胞膜结合的、分泌的或胞内的多肽，及使用那些多肽及其编码核酸来生成在哺乳动物中造血癌症的治疗性处理和/或检测中有用的组合物。CD79是B细胞受体的信号传导构件，由含有CD79a(Igα，mb-1)和CD79b(Igβ，B29)的共价二聚体组成。CD79a和CD79b各含有胞外免疫球蛋白(Ig)域、跨膜域和胞内信号传导域、免疫受体基于酪氨酸的活化基序(ITAM)域。CD79在B细胞上和在非何杰金氏淋巴瘤细胞(NHL)中表达(Cabezudoetal.,Haematologica,84:413-418(1999)；D’Arenaetal.,Am.J.Hematol.,64：275-281(2000)；Olejniczaketal.,Immunol.Invest.,35:93-114(2006))。CD79a和CD79b和sIg都是CD79的表面表达所需要的(Matsuuchietal.,Curr.Opin.Immunol.,13(3):270-7))。CD79b在NHL上的平均表面表达与在正常B细胞上的相似，但是范围更大(Matsuuchietal.,Curr.Opin.Immunol.,13(3):270-7(2001))。鉴于CD79b的表达，生成针对CD79b抗原的治疗性抗体是有益的，其在施用给患者时(尤其是用于长期治疗)产生最低限度的抗原性或不产生抗原性。本专利技术满足了这种需要和其它需要。本专利技术提供了抗CD79b抗体，其克服了当前治疗性组合物的限制且提供别的优点，这根据下文详述是显而易见的。抗体-药物偶联物(ADC)，即免疫偶联物在局部递送细胞毒性剂或细胞生长抑制剂，即在治疗癌症中杀伤或抑制肿瘤细胞的药物中的应用(Lambert,J.(2005)Curr.OpinioninPharmacology5:543-549；Wu等(2005)NatureBiotechnology23(9):1137-1146；Payne,G.(2003)CancerCell3:207-212；Syrigos和Epenetos(1999)AnticancerResearch19:605-614；Niculescu-Duvaz和Springer(1997)Adv.DrugDel.Rev.26:151-172；US4975278)能够将药物模块靶向递送至肿瘤并且在其中发生胞内蓄积，其中全身给予这些未偶联的药物活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗CD79b抗体，其包含：(a)至少一种选自下组的HVR序列：(i)HVR‑L1，其包含序列A1‑A15，其中A1‑A15是KASQSVDYDGDSFLN(SEQ ID NO:131)(ii)HVR‑L2，其包含序列B1‑B7，其中B1‑B7是AASNLES(SEQ ID NO:132)(iii)HVR‑L3，其包含序列C1‑C9，其中C1‑C9是QQSNEDPLT(SEQ ID NO:133)(iv)HVR‑H1，其包含序列D1‑D10，其中D1‑D10是GYTFSSYWIE(SEQ ID NO:134)(v)HVR‑H2，其包含序列E1‑E18，其中E1‑E18是GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQ ID NO:135)(vi)HVR‑H3，其包含序列F1‑F10，其中F1‑F10是TRRVPVYFDY(SEQ ID NO:136)；和(b)至少一种变异HVR，其中所述变异HVR包含SEQ ID NO:131、132、133、134、135或136所示序列的至少一个残基的修饰。

【技术特征摘要】
2007.07.16 US 60/950,052;2008.01.31 US 61/025,137;1.一种抗CD79b抗体，其包含：(a)至少一种选自下组的HVR序列：(i)HVR-L1，其包含序列A1-A15，其中A1-A15是KASQSVDYDGDSFLN(SEQIDNO:131)(ii)HVR-L2，其包含序列B1-B7，其中B1-B7是AASNLES(SEQIDNO:132)(iii)HVR-L3，其包含序列C1-C9，其中C1-C9是QQSNEDPLT(SEQIDNO:133)(iv)HVR-H1，其包含序列D1-D10，其中D1-D10是GYTFSSYWIE(SEQIDNO:134)(v)HVR-H2，其包含序列E1-E18，其中E1-E18是GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQIDNO:135)(vi)HVR-H3，其包含序列F1-F10，其中F1-F10是TRRVPVYFDY(SEQIDNO:136)；和(b)至少一种变异HVR，其中所述变异HVR包含SEQIDNO:131、132、133、134、135或136所示序列的至少一个残基的修饰。2.一种多核苷酸，其编码权利要求1的抗体。3.一种载体，其包含权利要求2的多核苷酸。4.一种宿主细胞，其包含权利要求3的载体。5.一种免疫偶联物，其包含共价附着至细胞毒剂的权利要求1的抗体。6.一种治疗受试者中增殖性病症的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊冯娜陈，马克丹尼斯，戴维多南，克里斯蒂埃尔金斯，杰加思R朱纳塔拉，安德鲁波尔森，郑冰，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US