【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰岛素免疫球蛋白融合蛋白优先权本申请要求2015年9月4日提交的美国临时专利申请系列号62/214,605的权益，该临时专利申请的全部内容并入本文。
技术介绍
目前的胰岛素疗法在1型糖尿病(T1D)患者中的药理学限制在于在T1D患者中不存在确保肝脏比外周组织暴露于更高浓度的胰岛素的门-体静脉(portal-systemic)胰岛素浓度梯度。皮下注射胰岛素导致外周高胰岛素血症，其与动脉粥样硬化、癌症、低血糖症及其他不利的代谢影响相关。相比之下，在T1D患者中的门静脉内胰岛素输注或适当的肝脏胰岛素疗法需要较低剂量的胰岛素，并且与血浆葡萄糖和血红蛋白A1c水平的较快显著降低，以及循环皮质醇、生长激素、胰高血糖素和三碳前体如乳酸盐、丙酮酸盐和丙氨酸的正常化相关。
技术实现思路
本文公开了胰岛素组合物和使用该组合物的方法，其克服了目前具有肝偏倚组织分布特征的胰岛素疗法的局限性，从而使胰岛素的降低葡萄糖作用集中于肝脏。一种这样的组合物是胰岛素融合蛋白，其包含与免疫球蛋白融合的胰岛素分子，该免疫球蛋白具有对肝细胞的抗原具有特异性的抗原结合域。例如，该抗原结合域对脱唾液酸糖蛋白受体(ASG...
【技术保护点】
1.一种胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其包含胰岛素治疗性肽和含有抗原结合域的一个或多个部分的第一免疫球蛋白区，其中所述抗原结合域对肝细胞的抗原具有特异性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.04 US 62/214,6051.一种胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其包含胰岛素治疗性肽和含有抗原结合域的一个或多个部分的第一免疫球蛋白区，其中所述抗原结合域对肝细胞的抗原具有特异性。2.根据权利要求1所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述抗原为脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)。3.根据权利要求1或权利要求2所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白区包含具有与选自SEQIDNO：45-47和55的序列有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列的CDR。4.根据权利要求1或权利要求2所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白区包含与选自SEQIDNO：29、34、36-40和43的氨基酸序列至少约85％同源的氨基酸序列。5.根据权利要求1-4中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其进一步包含第二免疫球蛋白区。6.根据权利要求5所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二免疫球蛋白区包含具有与选自SEQIDNO：48-50的序列有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列的CDR。7.根据权利要求5所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二免疫球蛋白区包含与选自SEQIDNO：30、33、35、41、42和44的氨基酸序列至少约85％同源的氨基酸序列。8.根据权利要求1或权利要求2所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白区包含具有与选自SEQIDNO：48-50的序列有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列的CDR。9.根据权利要求1或权利要求2所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白区包含与选自SEQIDNO：30、33、35、41、42和44的氨基酸序列至少约85％同源的氨基酸序列。10.根据权利要求8或权利要求9所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其进一步包含第二免疫球蛋白区。11.根据权利要求10所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二免疫球蛋白区包含具有与选自SEQIDNO：45-47和55的序列有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列的CDR。12.根据权利要求10所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二免疫球蛋白区包含与选自SEQIDNO：29、34、36-40和43的氨基酸序列至少约85％同源的氨基酸序列。13.根据权利要求1-12中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽与所述第一免疫球蛋白区的氨基末端连接。14.根据权利要求1或权利要求2所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽与所述第一免疫球蛋白区的氨基末端连接；并且其中所述第一免疫球蛋白区包含SEQIDNO：155(QVQLX1QX2GAE)，其中X1和X2独立地选自天然或非天然存在的氨基酸。15.根据权利要求14所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中X1为Q或V。16.根据权利要求14或权利要求15所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中X2为P或S。17.根据权利要求1或权利要求2所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽与所述第一免疫球蛋白区的氨基末端连接；并且其中所述第一免疫球蛋白区包含SEQIDNO：156(EX1VLTQSPX2T)，其中X1和X2独立地选自天然或非天然存在的氨基酸。18.根据权利要求17所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中X1为T或I。19.根据权利要求17或权利要求18所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中X2为T或G。20.根据权利要求1-19中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽通过接头肽与所述第一免疫球蛋白区连接。21.根据权利要求20所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述接头肽包含3至50个氨基酸，并且所述接头肽包含选自以下序列的氨基酸序列：(a)具有至少约50％的甘氨酸、丝氨酸、或甘氨酸和丝氨酸氨基酸的氨基酸序列；和(b)具有至少约50％的甘氨酸、丙氨酸、或甘氨酸和丙氨酸氨基酸的氨基酸序列。22.根据权利要求20或权利要求21所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述接头肽包含与SEQIDNO：141-147中的任一个至少约90％相同的氨基酸序列。23.根据权利要求1-22中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽包含具有式B-C-A或A-C-B的单个氨基酸链；其中B包含与SEQIDNO：160(FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYT)有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列；A包含与SEQIDNO：161(GIVEQCCTSICSLYQLENYC)有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列；并且C包含连接肽。24.根据权利要求1-22中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽包含具有式B-C-A或A-C-B的单个氨基酸链；其中B包含SEQIDNO：157(FVNQHLCGSXALVEALYLVCGERGFFYTXBXCT)；A包含SEQIDNO158：GIVEQCCXDSICSLYQLENYCN；并且C包含连接肽；并且其中XA、XB、XC和XD独立地选自天然或非天然存在的氨基酸。25.根据权利要求24所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XA为D或H。26.根据权利要求24或权利要求25所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XB为D或P。27.根据权利要求24-26中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XC为P或K。28.根据权利要求24-27中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XD为H或T。29.根据权利要求23-28中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连接肽包含含有至少50％的甘氨酸氨基酸的氨基酸序列。30.根据权利要求23-28中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连接肽包含SEQIDNO：159(GGGX1X2)，其中X1和X2独立地选自天然或非天然存在的氨基酸。31.根据权利要求30所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中X1为P、G或S。32.根据权利要求30或权利要求31中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中X2为R、S、G或K。33.根据权利要求23-32中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中C包含蛋白酶切割位点。34.根据权利要求1-22中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽包含含有与SEQIDNO：161(GIVEQCCTSICSLYQLENYC)有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列的A肽。35.根据权利要求1-22中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽包含含有SEQIDNO：158(GIVEQCCXDSICSLYQLENYCN)的A肽，并且XD为天然或非天然存在的氨基酸。36.根据权利要求35所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XD选自H和T。37.根据权利要求34-36中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述A肽的一个或多个半胱氨酸氨基酸与B肽的半胱氨酸氨基酸以二硫键存在。38.根据权利要求37所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述B肽包含SEQIDNO：157(FVNQHLCGSXALVEALYLVCGERGFFYTXBXCT)；并且XA、XB和XC独立地选自天然或非天然存在的氨基酸。39.根据权利要求38所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XA为D或H。40.根据权利要求38或权利要求39所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XB为D或P。41.根据权利要求38-40中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中XC为P或K。42.根据权利要求37所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述B肽包含与SEQIDNO：160(FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYT)有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列。43.根据权利要求1-22中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽包含与选自SEQIDNO：109-140、157、158、160和161的序列有不超过2个氨基酸不同的氨基酸序列。44.根据权利要求1-22中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素治疗性肽包含与SEQIDNO：109-140、157、158、160和161中的任一个具有至少85％的序列同源性的氨基酸序列。45.根据权利要求1所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQIDNO：78、79、81-85、87-92、95-98中的任一个有不超过5个氨基酸不同的氨基酸序列。46.根据权利要求1所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQIDNO：78、79、81-85、87-92、95-98中的任一个具有至少75％的序列同一性的氨基酸序列。47.根据权利要求1所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白，其中所述胰岛素免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQIDNO：78、79、81-85、87-92、95-98中的任一个具有至少85％的序列同源性的氨基酸序列。48.一种治疗有需要的受试者的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-47中任一项所述的胰岛素免疫球蛋白融合蛋白。49.根据权利要求48所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用附加治疗性肽。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述附加治疗性肽包含胰岛素或含胰岛素的分子，该胰岛素或含胰岛素的分子缺乏将所述附加治疗剂靶向肝脏或肝细胞的部分。51.根据权利要求49或权利要求50所述的方法，其中所述附加治疗剂在具有所述胰岛素免疫球蛋白融合蛋白的组合物中施用。52.根据权利要求49或权利要求50所述的方法，其中所述附加治疗剂在与所述胰岛素免疫球蛋白融合蛋白分离的组合物中施用。53.根据权利要求49-52中任一项所述的方法，其中所述附加治疗剂经由皮下、静脉内、肌内、输注、经皮、口服或经鼻途径施用。54.根据权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述胰岛素免疫球蛋白融合蛋白经由皮下、静脉内、肌内、输注、经皮、口服或经鼻途径施用。55.根据权利要求48-54中任一项所述的方法，其中所述疾病或病况为糖尿病。56.一种组合物，其包含式XVII的分子：I-L-G(式XVII)其中：I具有式B-A、A-B、B-C-A或A-C-B；其中B包含胰岛素B链；A包含胰岛素A链；如果C存在，则C包含连接B和A的连接体；并且B-A、A-B、或B-A和A-B二者通过部分或二硫键连接；L包含接头；并且G包含免疫球蛋白、免疫球蛋白片段、肽或其他具有与由肝细胞表达或展示的抗原的结合特异性的配体。57.根据权利要求56所述的组合物，其中I具有式B-A或A-B，并且B-A或A-B通过二硫键连接。58.根据权利要求56所述的组合物，其中I具有式B-C-A或A-C-B，并且所述连接体为连接肽。59.根据权利要求58所述的组合物，其中所述连接肽包含SEQIDNO：159(GGGX1X2)，其中X1和X2独立地选自天然或非天然存在的氨基酸。60.根据权利要求59所述的组合物，其中X1为P、G或S。61.根据权利要求59或权利要求60所述的组合物，其中X2为R、S、G或K。62.根据权利要求56-61中任一项所述的组合物，其中C包含蛋白酶切割位点。63.根据权利要求56-62中任一项所述的组合物，其中所述胰岛素B链包含SEQIDNO：157(FVNQHLCGSXALVEALYLVCGERGFFYTXBXCT)的序列；并且XA、XB和XC独立地选自天然或非天然存在的氨基酸。64.根据权利要求63所述的组合物，其中XA为D或H。65.根据权利要求63或权利要求64所述的组合物，其中XB为D或P。66.根据权利要求63-65中任一项所述的组合物，其中XC为P或K。67.根据权利要求56-62中任一项所述的组合物，其中所述胰岛素B链包含与SEQIDNO：160(FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYT)有不超过1、2、3或4个氨基酸不同的氨基酸序列。68.根据权利要求56-62中任一项所述的组合物，其中所述胰岛素B链包含与SEQIDNO：109-140、157、160中的任一个中的胰岛素B链至少约85％相同的序列。69.根据权利要求56-6...
【专利技术属性】
技术研发人员：峰·王，马修·S·特伦布莱，特拉维斯·杨，尼科尔·阿尔瓦雷斯，岩·刘，杜娟娟，彼得·G·舒尔茨，
申请(专利权)人：加州生物医学研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US
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