基本稳态药物递送的快速建立和/或终止制造技术

本发明专利技术涉及用于需要此类治疗的受试者中的疾病或病状的治疗方法，其提供对于通过注射的治疗的替代，相对于通过注射的治疗，所述治疗方法给出改善的治疗结果、100％治疗顺应、减少的副作用、和基本稳态药物递送的快速建立和/或终止。该方法一般包括提供来自植入的渗透递送装置的药物连续递送，其中在受试者中植入渗透递送装置后在约7天或更少内，一般达到药物以治疗浓度的基本稳态递送，并且来自渗透递送装置的药物基本稳态递送在经过至少约3个月的时期内是连续的。在一个实施方案中，本发明专利技术涉及使用肠降血糖素模拟物的2型糖尿病治疗。

Rapid establishment and / or termination of basic homeostasis drug delivery

The invention relates to a method for treating a disease or condition in need of such treatment in a subject, which provides for replacement by injection treatment, compared to treatment by injection, treatment results, the treatment methods are given to improve the treatment compliance, reduce the 100% side, and quickly set up a basic steady state drug delivery and / or termination. The method generally comprises providing drug infiltration from the implanted delivery device of continuous delivery, in which subjects implanted in about 7 days or less in the osmotic delivery device, reach the basic steady state concentration of drugs in the treatment of delivery, and from the penetration of drug delivery devices to deliver basic steady state after at least about 3 months time is continuous. In an implementation scheme, the present invention relates to the treatment of type 2 diabetes using the intestinal hypoglycemic analogue.

【技术实现步骤摘要】
基本稳态药物递送的快速建立和/或终止本申请是申请日为2010年9月21日、申请号为201080042868.8、专利技术名称为“基本稳态药物递送的快速建立和/或终止”的专利技术专利申请的分案申请。与相关申请的交叉参考本申请要求于2009年9月28日提交、现在悬而未决的美国临时申请系列号61/277,724，和于2010年6月24日提交、现在悬而未决的美国临时申请系列号61/358,112的利益，所述申请通过引用整体合并入本文。
本专利技术涉及应用于药学研究与开发的有机化学、配制化学和肽化学。本专利技术的方面包括但不限于用于需要此类治疗的受试者中的疾病或病状的治疗方法。在一个实施方案中，疾病是2型糖尿病。专利技术背景已开发多种药物剂型和药物施用方法用于将药物递送给哺乳动物，特别地用于将药物递送给人(参见例如，theMerckManualofDiagnosisandTherapy，第18版，由MerckSharp&DohmeCorp.，WhitehouseStation，NJ出版)。此类剂型包括例如下述施用途径的使用：经口；注射(例如静脉内、肌内、鞘内或皮下)；植入(例如皮下)；和跨越皮肤或粘膜屏障(例如舌下、直肠、阴道、眼、鼻、吸入到肺内、局部或经皮)。每个施用途径具有特定目的、优点和缺点。经口施用途径是最常见的且一般视为最方便的。然而，经口施用具有某些局限性，因为通过这种途径施用的药物暴露于消化系统的苛刻条件。当无法使用经口途径时，可能需要其他施用途径。当药物制备用于通过注射施用时(例如皮下、肌内、静脉内或鞘内施用)，药物可以以多种途径进行配制，包括延长从注射部位的吸收数小时、数天或更久的制剂。此类制剂一般用于皮下注射。配制用于延长递送的可注射产品一般不像具有更快速吸收的可注射药物产品一样频繁施用。皮下施用用于许多蛋白质或肽药物，因为如果经口服用，那么此类药物一般被消化系统分解为失活形式。药物的皮下施用一般要求频繁自注射，例如每天一次或多次或每周一次注射。当需要大量药物产品时，肌内施用一般是优选施用途径。一般地，药物的肌内施用通过注射到上臂、大腿或臀部的肌肉内。药物吸收到血流内的速率在很大程度上取决于对肌肉的血液供应，即血液供应越多，药物吸收越快。静脉内药物施用要求将针直接插入静脉内。药物可以以单一剂量给予或连续输注。对于输注，通常在前臂中，药物溶液使用重力(例如从可折叠塑料袋中)或使用输注泵通过插入静脉中的管递送。静脉内注射可以比例如皮下或肌内注射更难以施用，因为将针或导管插入静脉内可能是困难的，药物一般必须在开始施用前相对短的时间内混合，存在增加的感染机率(例如通过缺乏卫生和/或缺乏正确灭菌技术引起的注射部位的脓肿感染)，并且随着时间过去存在对于周围静脉的结疤损害。当药物通过静脉内注射施用时，对于卫生保健从业者通常希望就药物起作用的征兆和药物不引起不希望有的副作用紧密监视受试者。一般地，静脉内施用的药物的作用趋于比通过皮下注射或肌内注射施用的药物持续更短的时间段。因此，一些药物必须通过连续输注进行施用，以提供合适的疗效。由于与静脉内药物施用相关的困难，它最通常在医院或专业护理背景中使用；它很少用于长期自施用的治疗。许多并发症负面影响对于注射治疗方案的顺应，包括但不限于下述。受试者是晕针的，当药物必须在延长时间段内自注射时，这对于受试者是特别麻烦的。顺应还可以由于通过注射的药物施用的不方便而变得复杂，例如当受试者在公共场合中或忙于日常活动时。此外，药物的频繁自施用提醒受试者其疾病状况且携带与疾病和/或治疗有关的小斑。本专利技术的可植入的渗透药物递送装置和这些渗透递送装置在用于治疗需要治疗的受试者中的疾病或状况的方法中的使用，独特地解决了先前描述的药物剂型和治疗方法未满足的需要。例如，本专利技术提供了随着时间过去连续施用的以靶药物剂量的受试者治疗，伴随快速建立且随着时间过去持续基本稳态药物递送的能力，同时还提供了快速终止药物施用的能力。迄今为止，经由注射的药物施用一般不能提供稳态药物递送的快速建立和长期维持(例如3个月或更多)，并且即使这是可能的，使用通过注射施用的药物的治疗(例如配制用于延长递送的药物)也不能被快速终止。本专利技术还提供了相对于通过经由注射的药物施用执行的剂量按比例上升，受试者对于药物剂量按比例上升的增强耐受。专利技术概述本专利技术一般涉及治疗需要治疗的受试者中的疾病或病状的改善方法，其中本专利技术的方法提供了基本稳态药物递送的快速建立和/或快速终止。进一步地，本专利技术涉及按比例上升药物剂量的方法，相对于通过标准药物注射方法的剂量按比例上升，所述方法提供受试者对于增加的药物剂量水平的改善耐受。用于本专利技术的方法的优选受试者是人。在第一个方面，本专利技术涉及治疗需要治疗的受试者中的2型糖尿病的方法。该方法包括提供来自渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续递送，其中在受试者中植入渗透递送装置后约7天或更少的时间段内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送。来自渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的基本稳态递送在经过至少约3个月的施用时期一般内是连续的。在本专利技术的一些实施方案中，在受试者中植入渗透递送装置后选自约5天或更少、约4天或更少、约3天或更少、约2天或更少、或约1天或更少的时间段内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送。来自渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的基本稳态递送在经过例如至少约3个月-约1年、至少约4个月-约1年、至少约5个月-约1年、至少约6个月-约1年、至少约8个月-约1年、或至少约9个月-约1年的施用时期内是连续的。该方法可以进一步包括相对于在植入渗透递送装置前受试者的空腹血糖浓度，提供在受试者中植入渗透递送装置后受试者的空腹血糖浓度中的显著降低。降低一般在例如约7天或更少、约6天或更少、约5天或更少、约4天或更少、约3天或更少、约2天或更少、或约1天或更少内获得。通常，空腹血糖中的显著降低在施用时期内得到维持。此外，该方法可以进一步包括终止肠降血糖素模拟物的连续递送的能力，从而使得在连续递送终止后在肠降血糖素模拟物的约6个半衰期或更少、约5个半衰期或更少、约4个半衰期或更少、或约3个半衰期或更少内，肠降血糖素模拟物的浓度在来自受试者的血样中是基本上无法检测的。当艾塞那肽是肠降血糖素模拟物时，该方法可以进一步包括终止连续递送的能力，从而使得在连续递送终止后在选自小于约72小时、小于约48小时、小于约24和小于约12小时的小时数内，艾塞那肽的浓度在来自受试者的血样中是基本上无法检测的。在一个实施方案中，连续递送的终止通过从受试者中取出渗透递送装置来完成。肠降血糖素模拟物例如通过放射性免疫测定进行检测。用于在本专利技术的方法中使用的渗透递送装置可以包含本文描述的组分，包括但不限于储库、半透膜、渗透发动机、活塞、悬浮制剂和扩散减速器。用于在本专利技术中使用的悬浮制剂一般包括包含肠降血糖素模拟物的颗粒制剂，和媒介物制剂。在本专利技术的实践中有用的肠降血糖素模拟物的例子包括但不限于艾塞那肽、艾塞那肽类似物、艾塞那肽衍生物、GLP-1肽、GLP-1肽类似物或GLP-1肽衍生物。在本专利技术的实践中有用的优选肠降血糖素模拟物的例子包括但不限于具有exendin-4的氨基酸序列的艾塞那肽、利西拉来(lixisenat本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中治疗2型糖尿病的渗透递送装置中的用途，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)连续施用包括：以第一mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第一连续施用时期，其随后为以第二mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第二连续施用时期，其中所述第二mcg/天剂量大于所述第一mcg/天剂量，(ii)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(iii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。

【技术特征摘要】
2009.09.28 US 61/277,724;2010.06.24 US 61/358,1121.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中治疗2型糖尿病的渗透递送装置中的用途，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)连续施用包括：以第一mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第一连续施用时期，其随后为以第二mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第二连续施用时期，其中所述第二mcg/天剂量大于所述第一mcg/天剂量，(ii)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(iii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。2.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中减少体重、治疗肥胖、抑制食欲或促进体重减轻的渗透递送装置中的用途，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)连续施用包括：以第一mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第一连续施用时期，其随后为以第二mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第二连续施用时期，其中所述第二mcg/天剂量大于所述第一mcg/天剂量，(ii)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(iii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。3.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中减少HbAlc血浆浓度、减少收缩压、减少LDL-C、减少葡萄糖水平或减少果糖胺水平的渗透递送装置中的用途，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)连续施用包括：以第一mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第一连续施用时期，其随后为以第二mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第二连续施用时期，其中所述第二mcg/天剂量大于所述第一mcg/天剂量，(ii)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(iii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。4.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中减轻恶心的渗透递送装置中的用途，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)连续施用包括：以第一mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第一连续施用时期，其随后为以第二mcg/天剂量的肠降血糖素模拟物的第二连续施用时期，其中所述第二mcg/天剂量大于所述第一mcg/天剂量，(ii)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(iii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。5.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中治疗2型糖尿病的渗透递送装置中的用途，所述人受试者已经在以第一mcg/天剂量的第一施用时期施用了肠降血糖素模拟物，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供在以大于所述第一mcg/天剂量的第二mcg/天剂量的第二连续施用时期，来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(ii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。6.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中减少体重、治疗肥胖、抑制食欲或促进体重减轻的渗透递送装置中的用途，所述人受试者已经在以第一mcg/天剂量的第一施用时期施用了肠降血糖素模拟物，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供在以大于所述第一mcg/天剂量的第二mcg/天剂量的第二连续施用时期，来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(ii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。7.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中减少HbAlc血浆浓度、减少LDL-C、减少收缩压、减少葡萄糖水平或减少果糖胺水平的渗透递送装置中的用途，所述人受试者已经在以第一mcg/天剂量的第一施用时期施用了肠降血糖素模拟物，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供在以大于所述第一mcg/天剂量的第二mcg/天剂量的第二连续施用时期，来自所述至少一种渗透递送装置的肠降血糖素模拟物的连续施用，其中(i)在每次植入渗透递送装置后约5天内，达到肠降血糖素模拟物以治疗浓度的基本稳态递送，并且(ii)肠降血糖素模拟物的基本稳态递送连续至少约3个月。8.肠降血糖素模拟物在制备用于通过如下方法在人受试者中减轻恶心的渗透递送装置中的用途，所述人受试者已经在以第一mcg/天剂量的第一施用时期施用了肠降血糖素模拟物，所述方法包括：在人受试者中植入至少一种包含肠降血糖素模拟物的渗透递送装置以提供在以大于所述第一mcg/天剂量的第二mc...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·R·阿莱西，K·L·卢斯基，
申请(专利权)人：精达制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US