高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用制造技术

描述了高浓缩药物颗粒制剂，其中药物占颗粒制剂的约２５ｗｔ％－８０ｗｔ％。本发明专利技术的颗粒制剂包含例如大分子例如蛋白质和／或小分子（例如类固醇激素）。该颗粒制剂典型地还包括一种或多种其他成分，例如一种或多种稳定剂（例如碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸和缓冲剂）。这种高浓缩颗粒制剂可以与悬浮载体合并成混悬制剂。该混悬制剂包含：（ｉ）非水性的、单相载体，该载体包含一种或多种聚合物以及一种或多种溶剂，其中该载体表现出粘性流体特征，以及（ｉｉ）高浓缩药物颗粒制剂。还描述了用于递送该混悬制剂的装置以及使用方法。本发明专利技术提供了用于改善患者依从性和扩展药物利用率的药物制剂和递送中的所需改善。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用相关申请的交叉引用本申请要求于2008年10月15日提交的美国临时申请序列No.61/196,277以及目前悬而未决的2009年1月9日提交的美国临时申请序列No.61/204,714的权益，这些申请以其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及用于药物研究和开发的有机化学、制剂化学以及蛋白质化学。本专利技术的多方面提供了高浓缩药物颗粒制剂(particleformulation)、包含这种颗粒制剂的混悬制剂(suspensionformulation)、包含这种混悬制剂的装置及其在治疗疾病或病症中的应用。专利技术背景包括蛋白质、肽类和多肽类的药物趋向于随时间在水溶液中降解，即它们典型地在水溶液中不稳定。由于这种化学不稳定性，所以在溶液中的药物通常不适合于长期贮存或用于提供药物延长释放的递药装置。此外，体内半衰期短的药物特别难以配制成可贮存和递送的形式。药物制剂持续存在重要缺陷，即限制其应用，特别是在其递送方法(例如皮下或静脉内注射)和以足够治疗剂量给予的能力方面。在药物制剂和递送方面需要改善以改进患者的依从性并且扩展药物的利用率。药物不溶于、但能够混悬于其中的载体已经显示可以改善化学稳定性(例如美国专利号5,972,370和5,904,935)。此外，有益的是在活性剂显示在期望的载体中低溶解度时将有益活性剂混悬于载体。然而，混悬剂因沉降、化学不稳定性和混悬的有益活性剂的聚集性而具有不良的物理稳定性。另一个问题在于在载体中达到必需的药物浓度，例如提供延长的递送的能力。使用非水载体的问题因药物浓度增加而趋向于恶化。已经采取了几种手段来实现以受控速率延长药物递送。例如，Brodbeck等人已经描述了可以注入期望的位置并且提供药物缓释的贮存型凝胶组合物(美国专利号6,673,767：6,468,961：6,331,311；和6,130,200)。还描述了通过静脉内、动脉内、鞘内、腹膜内和硬膜外途径的用于递药的可植入输注泵。典型地将这种泵经手术皮下插入下腹部组织袋以便受控递药。已经描述了大量用于胰岛素递送、控制疼痛和化疗递送的系统(例如HealthServices/TechnologyAssessmentText(HSTAT)，ExternalandImplantableInfusionPumps，byAnnA.Graham，C.R.N.A.，M.P.H.，ThomasV.Holohan，M.D.，HealthTechnologyReview，No.7，AgencyforHealthCarePolicy和ResearchOfficeofHealthTechnologyAssessment，1994年1月)。另一种延长递送药物的手段使用渗透递送装置。可以将这种装置植入受试者以便以受控方式将药物释放预定给药期限。一般而言，这些装置通过从外部环境吸收流体并且释放对应于吸入的流体的药物量而运转。这种渗透递送系统的一个实例是(ALZACorporation，MountainView，CA)装置。装置是钛植入物递药系统，其使用(ALZACorporation，MountainView，CA)技术以通过递送醋酸亮丙瑞林控制与晚期(4期)前列腺癌相关的症状。使用装置治疗减少了受试者体内产生和循环的睾酮的量并且提供持续治疗12个月。为了延长递药，至多一年的给药期限是理想的。这种药物在生理温度下的长期贮存提出了许多挑战。一种这类的挑战在于药物在液体制剂中可能发生沉降，这可以导致药物在药物混悬剂中的不均匀性。另一个挑战在于得到可靠地从递送装置中泵送以便延长递送的混悬制剂的能力。第三个挑战在于当由于贮存药物的可植入递送装置中可利用的典型小的体积而受到约束时，高剂量药物随时间递送的能力。例如，植入贮器一般约为25-250ul。上述装置和制剂已经用于将药物递送给受试者。尽管这些装置已经应用于人和兽医目的，但是仍然存在对这样的制剂、给药装置和方法的需求：它们能够以期望的治疗浓度递药延长的期限并且提供在延长时间期限内的药物稳定性。本专利技术的高浓缩药物颗粒制剂提供了上述概括的许多挑战和问题的解决方案。本专利技术提供了例如在改善较长期限、依从性、可利用药物类型和药物稳定性的药物制剂和递送方面的所需改善。专利技术概述本专利技术一般涉及高浓缩药物颗粒制剂和包含高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体(suspensionvehicle)的混悬制剂以及包含此类制剂的装置，制备此类制剂和装置的方法及其应用的方法。在一个方面中，本专利技术涉及高浓缩药物颗粒制剂。在一个实施方案中，本专利技术包括颗粒制剂，其包含约25wt％-约80wt％的药物和约75wt％-约20wt％的一种或多种其他成分，其中药物与其他成分之比在约1∶1-约5∶1。在另一个实施方案中，药物占约40wt％-约75wt％且一种或多种其他成分约占60wt％-约25wt％。本专利技术的颗粒制剂除药物成分外还可以包括其他成分。一种或多种其他成分的实例包括、但不限于抗氧化剂、碳水化合物和缓冲剂。在一个实施方案中，药物∶抗氧化剂∶碳水化合物∶缓冲剂之比为约2-20∶1-5∶1-5∶1-10。抗氧化剂的实例包括、但不限于半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其混合物。缓冲剂的实例包括、但不限于枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐及其混合物。碳水化合物的实例包括、但不限于二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖及其混合物。在一个实施方案中，颗粒制剂是喷雾干燥的颗粒制剂。在本专利技术颗粒制剂中包括的药物可以是，例如蛋白质或小分子。本专利技术的一些实施方案包含肽类激素的应用，例如肠降血糖素模拟物(例如胰高血糖素样蛋白质(例如GLP-1)及其类似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其类似物和衍生物)；PYY(也称作肽YY、酪氨酰酪氨酸肽(peptidetyrosine-tyrosine))及其类似物和衍生物；胃泌酸调节素及其类似物和衍生物)；肠抑胃肽(GIP)及其类似物和衍生物；和瘦素及其类似物和衍生物。其他实施方案包含干扰素蛋白质的应用(例如α干扰素、β干扰素、γ干扰素、λ干扰素、ω干扰素、tau干扰素、复合α干扰素、变体干扰素及其混合物及其类似物或衍生物例如聚乙二醇化形式)。有用的蛋白质的其他实例包括重组抗体、抗体片段、人源化抗体、单链抗体、单克隆抗体、avimers、人生长激素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、神经生长因子和细胞因子。在一个实施方案中，颗粒制剂的颗粒是约2微米-约10微米的颗粒。典型地，例如，通过喷雾干燥形成的颗粒具有以平均值为中心的曲线表示的确定大小范围。在一个实施方案中，该曲线是钟形曲线且平均粒度为约2微米-约10微米。在第二个方面中，本专利技术涉及包含高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体的混悬制剂。在一个实施方案中，混悬制剂包含本专利技术的高浓缩药物颗粒制剂和非水性的单相悬浮载体。该悬浮载体典型地包含一种或多种聚合物和一种或多种溶剂。该悬浮载体显示粘性流体特性且颗粒制剂均匀地分散于该载体中。在一个实施方案中，悬浮载体的聚合物包含含有吡咯烷酮类(例如聚乙烯吡咯烷酮)的聚合物。用于悬浮载体的溶剂可以是，例如乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。在一些实施方案中，悬浮载体主要由一本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．颗粒制剂，其包含约２５ｗｔ％－约８０ｗｔ％的药物；和约７５ｗｔ％－约２０ｗｔ％的一种或多种其他成分，其中药物：其他成分之比为约１∶１－约５∶１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/196,2772008年10月15日1.药物混悬制剂，其在40℃具有至少6个月的化学和物理稳定性，并且具有来自渗透递送装置的缓释体外释放速率为至多100μg/天至1年，所述制剂包含颗粒制剂，其包含25wt％－80wt％的药物，其中所述药物是艾塞那肽；和75wt％－20wt％的一种或多种其他成分，并且所述一种或多种其他成分包含抗氧化剂、碳水化合物和缓冲剂，且药物:抗氧化剂:碳水化合物:缓冲剂之比为5-10:1-2.5:1-2.5:1-5；和包含一种或多种聚合物和一种或多种溶剂的非水性、单相悬浮载体；以使所述悬浮载体在33℃具有8,000－25,000泊的粘度，且颗粒制剂均匀地分散于该悬浮载体中。2.权利要求1的药物混悬制剂，其中所述抗氧化剂是甲硫氨酸，所述碳水化合物是蔗糖和所述缓冲剂是柠檬酸盐。3.权利要求1或2的药物混悬制剂，其中一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·R·阿莱西，
申请(专利权)人：精达制药公司，
类型：发明
国别省市：US