药物局部组合物制造技术

本发明专利技术提供药用稳定的半固体局部组合物，包含０．２至５％脱－氟喹诺酮化合物，和制备软膏剂或霜剂的适宜载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物局部组合物本专利技术涉及包含脱-氟喹诺酮化合物的局部组合物。尽管抗微生物治疗在过去20年中有所进展，由多药抗性革兰氏阳性有机体引起的感染发生率一直在增加，所述有机体是初级非并发性皮肤和皮肤结构感染(脓疱病，毛囊炎，疖病，痤疮，继发感染性创伤性损伤，过感染性皮肤病(overinfected dermatoses)， 和继发感染性烧伤)中的主要病原体。最近，已报告人群-获得性甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus) (MRSA)感染的增加以及MRSA中质粒-介导的莫匹罗星抗性的出现。奥泽沙星(ozenoxacin)是新的非氟化喹诺酮化合物，其已显示对抗革兰氏阳性有机体，包括普通喹诺酮-抗性细菌的高水平活性。由于其双重靶向作用机理，奥泽沙星对某些抗性的突变型菌株具有活性。因此，由于其针对抗性革兰氏阳性细菌的高活性，奥泽沙星是绕开对抗生素的现有抗性机理的良好抗菌剂候选者。奥泽沙星对大量病原体具有活性，比如疮疱棒杆菌(Propionibacterium aches)， 金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)，甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)， 甲氧西林-抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)包括环丙沙星-抗性菌株，甲氧西林-易感性表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis) (MSSE)，甲氧西林-抗性的表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis) (MRSE)，酉良月农链球菌(Streptococcus pyogenes)，组 G 链球菌，青霉素-抗性的肺炎链球菌(Str印tococcus pneumoniae), β-内酰胺酶阳性流感杆菌(Haemophilus influenzae),无法分型的流感杆菌(Haemophilus influenzae)菌株， β -内酰胺酶阳性粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitides)，侵月市军团菌(Legionella pneumophila)，月市炎枝原体(Mycoplasma pneumoniae)，侵月市军团菌(Legionella pneumophila)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)组B，淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)，砂目艮立克次氏体(Chlamydia trachomatis)，人型枝原体(Mycoplasma hominis)，角军服尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)胃螺杆菌(Helicobacter pylori), 月危弱类木干菌(Bacteroides fragilis)，产气英月莫梭菌(Clostridium perfringens)，大肠埃希氏菌(Escherichia coli)，喹诺酮-抗性的大肠埃希氏菌(Escherichia coli)，沙门氏菌属(Salmonella spp.)，志贺氏杆菌属(Shigella spp.)，环丙沙星-易感性绿脓杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)，艰难梭菌(Clostridium difficile)，和单核细胞增生杆菌 (Listeria monocytogenes)。奥泽沙星(I)首次公开于US6335447，和同等专利。其化学名称为1-环丙基-8-甲基-7--4-氧代-1，4一二氢-3-喹啉羧酸。其化学式为奥泽沙星(I)抗微生物剂的局部施用是治疗皮肤和皮肤结构感染、性传播性疾病和生殖道感染以及对局部治疗敏感的某些全身性感染的有用手段。局部抗微生物剂疗法与全身性治疗相比具有几种潜在优势。首先，其能够避免不必要的可以产生抗性选择的肠菌丛暴露。其次， 期望的是局部施用中的高局部药物浓度和可忽视的全身性吸收应该压倒许多突变抗性。第三，局部施用与全身性疗法相比导致副作用的可能性更小。相应地，本领域已报告某些包含奥泽沙星的局部组合物。JP2002356426A公开用于皮肤的软膏剂和凝胶。实施例2中报告了软膏剂，包含奥泽沙星1 %，N-甲基-2-吡咯烷酮8%，丙二醇14. 9%，油酸0. 9%，二异丙醇胺2.3%，聚乙二醇 40020. 2%，聚乙二醇 400050. 2%，和水 3.2%。JP2003226643A公开水溶液，其包含奥泽沙星，环糊精，和增粘试剂。EP1731138A1公开包含奥泽沙星的细颗粒分散液，其用于制备药物组合物。W02007015453A1公开包含奥泽沙星的洗剂。JP2007119456A公开含有奥泽沙星的纳米粒子和溶液颗粒的含水悬浮液，其用于制备药物组合物。优选提及眼用溶液。专用于眼部使用的奥泽沙星、镁离子和羟基丙基环糊精的组合使用公开于 Yamakawa, Τ.等人，Journal of Controlled Release (2003)，86 (1)，101-103。半固体局部组合物是液态组合物的有用替代品，原因是其更佳的操作性和作为结果的患者偏好。然而，尽管本领域公开的半固体组合物中存在的成分具有高度多样性，并不存在对它们的定量稳定性研究。因此，需要经证明的稳定半固体局部组合物，其包含作为活性成分的奥泽沙星，其中微生物学和治疗活性因为所展示耐久且延长的药物稳定性得以保证。相应地，本专利技术目的涉及药用稳定的半固体局部组合物，其包含0. 2至5%的奥泽沙星组合物，和制备软膏剂或霜剂的适宜载体。优选，奥泽沙星的量0. 5%至2%，和更优选 1%。在本专利技术中，全部百分比为重量百分比，除非另有指定。根据本专利技术，提供软膏剂，其中适宜载体选自白蜡，白软石蜡，及其混合物。优选白软石蜡。根据本专利技术，提供霜剂，其中适宜载体包含乳化剂，表面活性剂，油组分，低熔点蜡，水，水可分散的组分，和非供甲醛类防腐剂的混合物。相应地，本专利技术提供霜剂，包含a)0. 2-5%奥泽沙星，和b)适宜载体，包含b. 1) 15-25%—种或多种乳化剂；b. 2) 10-20% —种或多种表面活性剂；b. 3) 5-15% 油组分；b. 4) 1-10 % —种或多种低熔点蜡，其选自具有8至30个碳原子的脂肪酸，具有8 至30个碳原子的脂肪醇，具有8至30个碳原子的脂肪酸酯，具有8至30个碳原子的脂肪酸酰胺，有机硅蜡，及其混合物；b. 5)水；b. 6) 10-20% —种或多种水可分散的组分，选自聚乙二醇400，己二醇，丙二醇，聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚，乙氧基二甘醇，聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯，乙二醇一丁基醚，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯，3-甲氧基-3-甲基-1- 丁醇，二甲基异山梨醇，及其混合物；和b. 7)0. 01-1% —种或多种非供甲醛类防腐剂；其中组分b. 5的量是完成100重量百分比的组合物的量而全部百分比是重量百分比和基于组合物的总重量。根据一实施方式，本专利技术提供霜剂，其中载体包含18 至 22% 组分 b.l;13 至 15% 组分 b. 2;7 至 9%组分 b. 3;3 至 5%组分 b. 4;组分b. 5 ；13 至 17% 组本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．稳定的局部霜剂组合物，包含：ａ）０．２－５％奥泽沙星，和ｂ）适宜载体，包含：ｂ．１）１５－２５％一种或多种乳化剂；ｂ．２）１０－２０％一种或多种表面活性剂；ｂ．３）５－１５％油组分；ｂ．４）１－１０％一种或多种低熔点蜡，选自具有８至３０个碳原子的脂肪酸，具有８至３０个碳原子的脂肪醇，具有８至３０个碳原子的脂肪酸酯，具有８至３０个碳原子的脂肪酸酰胺，有机硅蜡，及其混合物；ｂ．５）水；ｂ．６）１０－２０％一种或多种水可分散的组分，选自聚乙二醇４００，己二醇，丙二醇，聚丙二醇－１０甲基葡萄糖醚，乙氧基二甘醇，聚乙二醇－６辛酸／癸酸甘油酯，乙二醇一丁基醚，聚乙二醇－８辛酸／癸酸甘油酯，３－甲氧基－３－甲基－１－丁醇，二甲基异山梨醇，及其混合物；和ｂ．７）０．０１－１％一种或多种非供甲醛类防腐剂；其中组分ｂ．５的量是完成１００重量百分比的量并且全部百分比是重量百分比且基于组合物的总重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·特拉戈，
申请(专利权)人：菲尔若国际公司，
类型：发明
国别省市：ES