修饰的治疗剂及其组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于延长治疗剂的半衰期的方法和组合物。修饰的治疗剂(mTA)包含治疗剂、订合钉和半衰期延长分子。本文公开的mTA可用于治疗有需要的受试者的疾病或状况。

Modified therapeutic agents and their compositions

The present invention provides a method and a composition for prolonging the half-life of a therapeutic agent. The modified therapeutic agent (mTA) consists of a therapeutic agent, a binding nail, and a half-life extension molecule. The mTA published in this article can be used to treat the disease or condition of the subjects in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰的治疗剂及其组合物相关申请本申请要求2015年6月17日提交的美国临时专利申请号62/180,856的权益，该美国临时申请通过引用全部并入本文。
技术介绍
治疗剂(例如，生物药物)的开发经常受到短半衰期的阻碍。物质的生物半衰期或消除半衰期是物质(例如，代谢物、药物、信号分子、放射性核素或其他物质)损失其药理学、生理学或放射学活性的一半所耗费的时间。由于半衰期短，患者常常要更频繁地施用更高的剂量，这可能导致降低的依从性、更高的成本以及更大的副作用风险。延长释放产品被设计成延长具有短半衰期的药物的吸收，从而允许较长的给药间隔，同时最小化血清药物水平的波动。目前用于延长半衰期的策略是增加流体动力学体积(聚乙二醇化(PEGylation))或采用FcRn介导的再循环(白蛋白融合)的那些策略。多肽或亲脂性成分与药物的附接也已用于延长生物剂的半衰期(US6,268,343；US5,750,497；US8,129,343)。本公开内容提供了用于改善治疗剂的生物学、化学、生理学、药理学、药代动力学和/或药效学性质的修饰的治疗剂(mTA)。
技术实现思路
本文公开了修饰的治疗剂(mTA)，其包含治疗剂、第一订合钉(staple)和第一半衰期延长分子，第一订合钉，其中所述治疗剂为修饰或未修饰的治疗肽，该修饰或未修饰的治疗肽经由该修饰或未修饰的治疗肽上的两个氨基酸残基共价附接至第一订合钉，所述两个氨基酸残基中的每一个具有含胺侧链以供通过形成酰胺而附接至第一订合钉；第一半衰期延长分子共价附接至第一订合钉；并且所述mTA的半衰期长于单独未修饰的治疗肽的半衰期。第一半衰期延长分子可包含脂质、聚二醇区或其组合。第一半衰期延长分子可包含脂质。第一半衰期延长分子可包含脂质和聚二醇区。第一半衰期延长分子可包含聚二醇区。所述脂质可选自甾醇、甾醇衍生物、胆汁酸、维生素E衍生物、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪胺和脂肪醇，及其衍生物。所述聚二醇区可包含一个或多个聚乙二醇单元、聚丙二醇单元或聚丁二醇单元或其组合。所述聚二醇区可选自其中m和n独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。所述修饰的治疗肽可包含一个或多个氨基酸添加、缺失或置换或其组合。所述未修饰的治疗肽可选自GLP-1、胰高血糖素、泌酸调节肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR双重激动剂、GLP-1R/GIPR双重激动剂以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂。所述修饰的治疗肽可以是选自GLP-1、胰高血糖素、泌酸调节肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR双重激动剂、GLP-1R/GIPR双重激动剂以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂的肽的衍生物；该衍生物为包含一个或多个氨基酸添加、缺失或置换或其组合的肽。所述修饰的治疗肽可以是选自GLP-1、胰高血糖素、泌酸调节肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2和GIP的肽的衍生物；该衍生物为包含一个或多个氨基酸添加、缺失或置换或其组合的肽。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含含有选自SEQIDNO:1-30的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含含有基于或衍生自选自SEQIDNO:1-30的多肽序列的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含与选自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含与选自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含含有选自SEQIDNO:1-6的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含含有基于或衍生自选自SEQIDNO:1-6的多肽序列的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含与选自SEQIDNO:1-6的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含与选自SEQIDNO:1-6的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含含有选自SEQIDNO:7-30的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含含有基于或衍生自选自SEQIDNO:7-30的多肽序列的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含与选自SEQIDNO:7-30的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。所述修饰或未修饰的治疗肽可以包含与选自SEQIDNO:7-30的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。所述两个氨基酸残基中的至少一个可以是所述修饰的治疗肽上的氨基酸添加或置换。所述两个氨基酸残基中的每一个可以独立地选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。所述两个氨基酸残基中的每一个可以是赖氨酸。所述mTA可进一步包含第二订合钉。所述mTA可进一步包含第二半衰期延长分子。所述mTA可进一步包含第二订合钉和第二半衰期延长分子，其中第二半衰期分子共价附接至第二订合钉。所述mTA的半衰期可以5倍于单独未修饰的治疗肽的半衰期。本文进一步公开了包含本文公开的mTA和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文进一步公开了用于治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向该受试者施用包含治疗有效量的本文公开的mTA的组合物。该疾病或状况可以是糖尿病或肥胖症，或与糖尿病或肥胖症相关的医学状况。该疾病或状况可以是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病。所述疾病或状况可以是短肠综合征(SBS)。该疾病或状况可以是炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)或银屑病。该疾病或状况可以是克罗恩病或溃疡性结肠炎。该疾病或状况可以是阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。所述治疗疾病或状况的方法可以进一步包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。所述一种或多种附加治疗剂可选自其他糖尿病药物、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、降血糖药物和双胍药物、胰岛素促泌素和磺酰脲药物、TZD药物、胰岛素和胰岛素类似物、FGF21和类似物、瘦素或瘦素类似物、胰淀素(amylin)和胰淀素类似物、抗炎药、环孢菌素A或FK506、5-ASA以及他汀类药物(statin)，或其任意组合。附图说明本专利技术的新特征在所附权利要求书中具体阐述。在结合附图阅读时，将从以下的详述中获得对本专利技术的最好的理解。要强调的是，根据通常的做法，附图的各个特征不是按比例绘制的。相反，为了清楚起见，各个特征的尺寸被任意放大或缩小。附图中包括以下的图。图1A-C示出了示例性的肽脂质缀合物。图2A-H示出了示例性的订合钉-脂质构建体。图3A-H示出了示例性的肽脂质缀合物。图4示出了基于酰胺的大环化。图5示出了mTA4的结构。图6示出了mTA6的结构。图7示出了mTA7的结构。图8A示出了Ex-4、mTA4和mTA6在GLP-1R受体介导的CRELuc报告试验中的体外活性。图8B示出了mTA4和mTA6在GCGR受体介导的CRELuc报告试验中的体外活性。图8C示出了mTA4和GLP-2(G)在GLP-2R受体介导的CRELuc报告试验中的体外活性。图9A示出了mTA4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种修饰的治疗剂(mTA)，其包含治疗剂、第一半衰期延长分子和第一订合钉，其中所述治疗剂为修饰或未修饰的治疗肽，该修饰或未修饰的治疗肽经由该修饰或未修饰的治疗肽上的两个氨基酸残基而共价附接至第一订合钉；所述两个氨基酸残基中的每一个具有含胺侧链以供通过形成酰胺而附接至第一订合钉；第一半衰期延长分子共价附接至第一订合钉；并且所述mTA的半衰期长于单独未修饰的治疗肽的半衰期。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.17 US 62/180,8561.一种修饰的治疗剂(mTA)，其包含治疗剂、第一半衰期延长分子和第一订合钉，其中所述治疗剂为修饰或未修饰的治疗肽，该修饰或未修饰的治疗肽经由该修饰或未修饰的治疗肽上的两个氨基酸残基而共价附接至第一订合钉；所述两个氨基酸残基中的每一个具有含胺侧链以供通过形成酰胺而附接至第一订合钉；第一半衰期延长分子共价附接至第一订合钉；并且所述mTA的半衰期长于单独未修饰的治疗肽的半衰期。2.根据权利要求1所述的mTA，其中所述第一半衰期延长分子包含脂质、聚二醇区或其组合。3.根据权利要求2所述的mTA，其中所述第一半衰期延长分子包含脂质。4.根据权利要求2所述的mTA，其中所述第一半衰期延长分子包含脂质和聚二醇区。5.根据权利要求2所述的mTA，其中所述第一半衰期延长分子包含聚二醇区。6.根据权利要求2-4中任一项所述的mTA，其中所述脂质选自甾醇、甾醇衍生物、胆汁酸、维生素E衍生物、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪胺和脂肪醇，及其衍生物。7.根据权利要求2、4和5中任一项所述的mTA，其中所述聚二醇区包含一个或多个聚乙二醇单元、聚丙二醇单元或聚丁二醇单元，或其组合。8.根据权利要求7所述的mTA，其中所述聚二醇区选自其中m和n独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。9.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰的治疗肽包含一个或多个氨基酸添加、缺失或置换，或其组合。10.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述未修饰的治疗肽选自GLP-1、胰高血糖素、泌酸调节肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR双重激动剂、GLP-1R/GIPR双重激动剂以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂。11.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰的治疗肽是选自GLP-1、胰高血糖素、泌酸调节肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR双重激动剂、GLP-1R/GIPR双重激动剂以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂的肽的衍生物；该衍生物是包含一个或多个氨基酸添加、缺失或置换或其组合的肽。12.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰的治疗肽是选自GLP-1、胰高血糖素、泌酸调节肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2和GIP的肽的衍生物；该衍生物是包含一个或多个氨基酸添加、缺失或置换或其组合的肽。13.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰或未修饰的治疗肽包含含有选自SEQIDNO:1-30的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。14.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰或未修饰的治疗肽包含含有基于或衍生自选自SEQIDNO:1-30的多肽序列的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。15.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰或未修饰的治疗肽包含与选自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。16.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰或未修饰的治疗肽包含与选自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。17.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰或未修饰的治疗肽包含含有选自SEQIDNO:1-6的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。18.根据权利要求1-8中任一项所述的mTA，其中所述修饰或未修饰的治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈卫军，彭宇·杨，彼得·G·舒尔茨，
申请(专利权)人：加州生物医学研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US