用于肌肉减少症治疗的包括胰高血糖素样肽‑1 受体激动剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及：用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物，其包含胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)、GLP‑1片段、GLP‑1分泌增强剂、GLP‑1降解抑制剂、GLP‑1受体(GLP‑1R)激动剂或毒蜥外泌肽‑4；以及使用该药物组合物治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的方法。当将本发明专利技术提供的用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物施用于患有肌肉减少症或肌肉萎缩的受试者时，可以使已经因肌肉萎缩或肌肉减少症而减轻的体重、骨骼肌量、握力、和参与肌肉生成的基因的表达水平恢复正常，因此，该组合物可以广泛地应用于开发用于肌肉减少症或肌肉萎缩的有效治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于肌肉减少症治疗的包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药物组合物
本专利技术涉及包含胰高血糖素样肽-1受体激动剂的用于治疗肌肉减少症的药物组合物，更具体地涉及用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物，所述药物组合物包含胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1片段、GLP-1分泌增强剂、GLP-1分解抑制剂、GLP-1受体(GLP-1R)激动剂、或毒蜥外泌肽-4(exendin-4)，以及使用该药物组合物治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的方法。
技术介绍
由脊神经，运动神经或骨骼肌纤维变性引起的肌肉减少症是一种代表性的顽固性疾病，其病因尚未阐明。根据到目前为止进行的研究，已知诱导骨骼肌收缩的运动神经的变性会导致骨骼肌无法收缩，而在骨骼肌中参与肌肉收缩的蛋白质的修饰或表达减少(肌肉减少症)会造成骨骼肌不能发生正常收缩，并且运动神经或骨骼肌长期被改变成纤维组织。由于尚未确定肌肉减少症的根本原因，尚未开发出能够预防或恢复运动神经或骨骼肌变性的方法，目前正在进行的研究旨在开发减缓肌肉减少症进展的方法。作为减缓肌肉减少症进展的方法，主要使用的是，抑制由肌细胞的退行性改变或进行性改变引起的肌肉萎缩(一类肌肉减少症)的方法。例如，WO2007/088123公开了包含硝基氧衍生物作为活性成分的肌肉萎缩治疗剂，WO2006/081997公开了包含2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯(Atraricacid)或其衍生物作为活性成分的肌肉萎缩治疗剂。然而，由于包含这些化合物作为活性成分的治疗剂作用于与肌肉萎缩无关的平滑肌或心肌，也作用于发生肌肉萎缩的骨骼肌，可能引起各种主要或次要的副作用，因此这些治疗剂没有实际用途。尽管激素药物有副作用，但与化学药物相比其副作用显著降低，并且激素药物具有生物友好性质。因此，激素类药物的发展正在加速。另一方面，肌肉萎缩是腿臂肌肉萎缩疾病，以肌萎缩性侧索硬化症和脊髓进行性肌萎缩症为代表，已知这些疾病是由运动神经纤维和脊髓细胞进行性改变引起的疾病。具体而言，已知脊髓性肌萎缩症是一种由脊髓中的运动神经元改变引起的遗传性疾病和神经肌肉疾病。此外，肌萎缩侧索硬化的特征在于，由大脑和脊髓中上运动神经元和下运动神经元的死亡引起的、难以治愈的、不可逆的神经退行性改变，已知其主要原因是缺乏神经生长因子和神经炎。
技术实现思路
技术问题本专利技术人为了开发能够有效地治疗肌肉萎缩或肌肉减少症或有效地减缓其发展的药剂而进行了大量的努力，结果发现胰高血糖素样肽-1受体激动剂毒蜥外泌肽-4可缓解肌肉减少症的症状，从而完成了本专利技术。技术方案本专利技术的一个目的是提供用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供通过使用该药物组合物治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的方法。有益效果当将本专利技术提供的用于预防或治疗肌萎缩或肌肉减少症的药物组合物施用于患有肌肉减少症或肌肉萎缩的受试者时，由肌肉减少症或肌肉萎缩引起的体重、骨骼肌量和握力的降低、以及参与肌肉产生的基因的表达水平可以恢复到正常状态，因此，该组合物可以广泛地应用于开发用于肌肉减少症或肌肉萎缩的有效治疗剂。附图简述图1显示，在20天饲养过程中，在对照小鼠、比较小鼠、肌肉萎缩诱导小鼠和肌肉萎缩-处理小鼠中测定的体重变化。图2显示，从对照小鼠、比较小鼠、肌肉萎缩诱导小鼠和肌肉萎缩处理小鼠得到的各骨骼肌重量的比较结果。图3显示，在对照小鼠、比较小鼠、肌肉萎缩诱导小鼠和肌肉萎缩处理小鼠中测量的握力的比较结果。图4显示，在对照小鼠、比较小鼠、肌肉萎缩诱导小鼠和肌肉萎缩处理小鼠中肌蛋白破坏基因(肌肉生长抑制素(Myostatin)，atrogin-1和MuRF1)和肌蛋白生成基因(MyoD和肌细胞生成素(Myogenin))表达水平的比较结果；图5显示，在对照肌细胞、肌萎缩症诱导的肌细胞、比较性肌细胞和肌萎缩症处理的肌细胞中肌萎缩相关基因(肌肉生长抑制素，atrogin-1和MuRF1)的表达水平的比较结果。图6显示由西他列汀(sitagliptin)和GLP-1(32-36)酰胺引起的小鼠体重变化；图7显示由西他列汀和GLP-1(32-36)酰胺引起的小鼠肌肉重量变化；图8显示由西他列汀和GLP-1(32-36)酰胺引起的小鼠握力变化；图9显示由西他列汀和GLP-1(32-36)酰胺引起的肌肉生长抑制素和MyoD表达的变化。具体实施方式本专利技术人进行了各种研究以开发可有效治疗肌肉减少症或有效减缓其发展的激素药剂，并着重于已知的激素药物。这些激素药物是通过预定的临床前和临床试验水平被批准为具有最小副作用的药物组合物，并且因此预期自激素药物选择能够治疗或减缓肌肉减少症的药剂可以解决副作用的问题。因此，从已知的激素药物筛选了能够治疗或减缓肌肉减少症的药剂，并由此调查了作为胰高血糖素样肽-1受体激动剂代表的毒蜥外泌肽-4。毒蜥外泌肽-4是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，是与胰高血糖素类似物GLP-1发挥相似作用的肽激素剂，被开发用于治疗糖尿病。将毒蜥外泌肽-4给予人工诱导了肌肉减少症的动物，分析其对肌肉减少症的作用。结果发现，由肌肉减少症引起的肌肉性质，如降低的体重、骨骼肌量、握力等被恢复，肌蛋白破坏基因的表达减少，肌蛋白生成基因的表达增加。此外，预期胰高血糖素样肽-1受体GLP-1R的其它激动剂、其类似物或抑制胰高血糖素样肽-1降解的抑制剂将显示出等效水平的效果。由此证明了，作为胰高血糖素样肽-1受体激动剂代表的毒蜥外泌肽-4，除了对糖尿病的治疗作用之外，还具有治疗或减缓肌肉减少症的新作用，并且这种新作用在此之前从未被公开过，是本专利技术人首次证明的。为了实现上述目的，本专利技术的一个方面提供用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物，其可以包括选自胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1片段，GLP-1分泌增强剂，GLP-1受体(GLP-1R，胰高血糖素样肽-1受体)激动剂，GLP-1分泌增强剂，GLP-1分解抑制剂，和毒蜥外泌肽-4中的任一者。在本说明书中使用的术语“胰高血糖素样肽-1(GLP-1)”是来源于激素原——胰高血糖素原基因转录产物的肠降血糖素，是通过肠道营养素或血糖水平的刺激而由肠L细胞分泌的激素。已知其主要功能是刺激胰岛素分泌。因此，GLP-1之前作为能够有效降低血糖的糖尿病治疗药物而被研究和开发。GLP-1由30个氨基酸组成，GLP-1的氨基酸序列已知在所有哺乳动物中都是100％同源的。已知胰高血糖素在胰岛α细胞中通过转录后过程从胰高血糖素原产生，GLP-1在回肠和大肠的L细胞中产生。如本文所用，术语“GLP-1片段”是指，由GLP-1的氨基酸序列衍生的、通过对GLP-1的一些氨基酸进行取代、添加、缺失或修饰或其组合而制备的氨基酸序列。GLP-1片段可以通过本领域技术人员已知的方法制备。就本专利技术的目的而言，本专利技术的“GLP-1片段”可以涵盖任何片段，只要其来源于GLP-1并对肌肉萎缩或肌肉减少症具有效果即可。GLP-1片段可以包括GLP-1序列的5个或更多个，10个或更多个，15个或更多个，或20个或更多个氨基酸。特别地，GLP-1片段可以是GLP-1(28-36)酰胺或GLP-1(32-36)酰胺，更特别地，GLP-1片段可以是由GLP-1的5个氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物，其包含选自胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)、GLP‑1片段、GLP‑1受体(GLP‑1R)激动剂、GLP‑1分泌增强剂、GLP‑1降解抑制剂和毒蜥外泌肽‑4中的任何一者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.28 KR 10-2015-00749851.一种用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物，其包含选自胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1片段、GLP-1受体(GLP-1R)激动剂、GLP-1分泌增强剂、GLP-1降解抑制剂和毒蜥外泌肽-4中的任何一者。2.根据权利要求1的药物组合物，其中毒蜥外泌肽-4由SEQIDNO：1的氨基酸序列组成。3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物表现出选自以下的作用：增加体重，增加骨骼肌量，增加肌蛋白生成基因的表达、和抑制肌蛋白破坏基因的表达，及其组合。...

【专利技术属性】
技术研发人员：全喜淑，朴恩映，洪连希，
申请(专利权)人：免疫新炉有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR