用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍制造技术

本发明专利技术涉及用于在2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合。其关注利西拉来(AVE0010)、GLP‑1激动剂、和二甲双胍的组合。

For the treatment of patients with type 2 diabetes and metformin lixisenatide

The present invention relates to a combination of drugs for controlling blood sugar in patients with type 2 diabetes. The attention of lixisenatide (AVE0010), GLP 1 agonists, and metformin.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍本申请是中国申请号为201280034737.4、专利技术名称为“用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍”且申请日为2012年5月11日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2012/058747)的分案申请。描述本专利技术的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来(Lixisenatide))或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。另一个方面是用于降低2型糖尿病患者中的胰高血糖素水平的药物组合，所述组合包含(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高(如餐后出现的葡萄糖水平升高)被胰岛素分泌的相应增加所快速抵消。在空腹条件下，血浆胰岛素水平下降到基础水平，足以确保对胰岛素敏感性器官和组织的连续葡萄糖供应以及在夜间保持低水平的肝葡萄糖生成。与1型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法(若需要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合)。没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高是一种重大的健康风险。在美国进行的大规模DCCT研究(TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失(lossofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌-4(Exendin-4)衍生物。AVE0010在WO01/04156中作为SEQIDNO:93公开：SEQIDNO:1:AVE0010(44AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2SEQIDNO:2:毒蜥外泌肽-4(39AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2毒蜥外泌肽(Exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物AVE0010以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短为特征。AVE0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C端赖氨酸残基。在本专利技术的上下文中，AVE0010包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知AVE0010的药学可接受盐。本专利技术中采用的一种优选的AVE0010药学可接受盐是乙酸盐。在本专利技术的实施例1中，已经在2型糖尿病患者中证明了在二甲双胍的附加疗法中的利西拉来(AVE0010)显著改善血糖控制：●与利拉鲁肽组中-72.83相比，利西拉来(AVE0010)显著降低自基线的校正血浆葡萄糖AUC0:30-4:30h(h*mg/dL)：-227.25。●与利拉鲁肽(liraglutide)相比，利西拉来降低标准化早餐后的血浆葡萄糖增加的程度大得多。●在利西拉来组中在第28天有对PPG偏移的实质性调整，与利拉鲁肽组中的-24.93相比，利西拉来组中对最大PPG水平(mg/dL)具有显著影响：-70.43，与利拉鲁肽相比，对于利西拉来，平均治疗差异估值为-45.50。此差异是统计学显著的(p<0.0001)。●在治疗4周(第28日)后具有低于140mg/dL的餐后2小时血浆葡萄糖水平的患者数目在利西拉来组中较高。●利西拉来和利拉鲁肽治疗在第28日的24小时血浆葡萄糖概况与第-1日相比展现出血浆葡萄糖的总体降低，响应于膳食摄取发生峰葡萄糖水平降低。●平均HbA1c水平在两个治疗组中降低。●与利拉鲁肽组相比，血浆胰高血糖素水平的降低的AUC在利西拉来组中更明显。本专利技术的实施例2涉及亚洲国家(中国、马来西亚、泰国和香港)的2型糖尿病患者中的血糖控制。这些患者仅用二甲双胍没有充分控制。已经发现了在这些亚洲人或/和东方人种的患者中，在研究的第24周，与安慰剂(仅二甲双胍)相比，可以通过利西拉来和二甲双胍的组合实现血糖控制的显著改善：●与安慰剂组(-0.47％)相比，利西拉来组(-0.83％)中HbA1c的显著降低证明了利西拉来相对于安慰剂的效力。相对于安慰剂的LS平均差异是-0.36％(实施例2中的表10)。表28证明了在中国人患者子集中的相似效果。●对HbA1c响应者的分析证明了利西拉来与安慰剂组之间的统计学显著的治疗差异。利西拉来组中的32.4％患者实现HbA1c≤6.5％，而在安慰剂组中，仅18.1％实现此数值。利西拉来组中53％的患者实现HbA1c<7％，相对于安慰剂组中的38.8％(实施例2中的表11)。●对于标准化膳食后的餐后2小时血浆葡萄糖(PPG)，利西拉来组表明相对于安慰剂组的统计学显著的改善，LS平均差异为-4.28mmol/L(实施例2中的表12)。对葡萄糖偏移的分析显示与安慰剂相比，利西拉来组中的LS平均差异为-3.99mmol/L(实施例2的表17)。●与安慰剂相比空腹血浆葡萄糖(FPG)的组间差异对于利西拉来组也是统计学显著的，LS平均差异为-0.48mmol/L(实施例2的表13)。●利西拉来和二甲双胍的组合的总体安全性在亚洲人/东方人患者中是令人满意的。本专利技术的第一个方面是适于在2型糖尿病患者的血糖控制中使用的药物组合，所述组合包含：(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍或/和其药学可接受盐。如由本专利技术的实施例证明的，如本文中描述的组合可以用于改善血糖控制。在本专利技术中，“改善血糖控制”或“血糖控制”特别指餐后血浆葡萄糖浓度的改善、空腹血浆葡萄糖浓度的改善、或/和HbA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含：(a)desPro

【技术特征摘要】
2011.05.13 EP 11166120.3;2012.04.10 EP 12163637.71.一种用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含：(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍或/和其药学可接受盐。2.一种用于降低2型糖尿病患者中的血浆胰高血糖素水平的药物组合，所述组合包含：(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍或/和其药学可接受盐。3.依照权利要求1或2的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。4.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。5.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者是成年受试者。6.权利要求1至5中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者不接受抗糖尿病治疗。7.前述权利要求中任一项的药物组合，其中在所述要治疗的受试者中，在治疗开始的至少1年或至少2年前已经诊断出2型糖尿病。8.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有约7％至约10％的HbA1c值。9.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。10.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有至少10mmol/L、至少12mmol/...

【专利技术属性】
技术研发人员：P鲁斯，L斯尔维斯特里，P米奥塞克，JL平奎尔，A辛塞林莫里，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE