用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病制造技术

本发明专利技术涉及治疗和／或预防哺乳动物的糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包含给予需要治疗的哺乳动物有效、无毒且药学上可接受量的胰岛素敏化剂和双胍类抗高血糖剂，还涉及包含胰岛素敏化剂和双胍类抗高血糖剂的药物组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1998年6月15日提交的、专利技术名称为“用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病”的200510116318.7号专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种治疗方法，特别是治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法。双胍类抗高血糖剂常用于治疗NIDDM(或II型糖尿病)。1，1-二甲基双胍(或甲福明)是双胍类抗高血糖剂的一个实例。欧洲专利申请公开第0,306,228号涉及某种噻唑烷二酮衍生物，公开其具有抗高血糖和促血清脂质减少活性。EP 0306228中公开的一种特定噻唑烷二酮是5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中称作“化合物(I)”)。WO94/05659公开了化合物(I)的某些盐，包括其实施例1的马来酸盐。化合物(I)是一类被认为是“胰岛素敏化剂”的抗高血糖剂的例子。特别是，化合物(I)是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。欧洲专利申请公开第0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740号；国际专利申请第92/18501、93/02079、93/22445号和美国专利第5104888和5478852号中也公开了某些噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。另一系列通常被认为具有胰岛素敏化剂活性的化合物是以国际专利申请第WO93/21166和WO94/01420号中公开的化合物为代表的那些。这些化合物在本文中称之为“无环胰岛素敏化剂”。无环胰岛素敏化剂的其他实例是美国专利第5232945号和国际专利申请第WO92/03425和WO91/19702中公开的那些。其他胰岛素敏化剂的例子是欧洲专利申请公开第0522933号、日本专利申请公开第05271204号和美国专利第5264451号中公开的那些。上面所提到的出版物均结合在此作为参考。现在，有令人惊奇的显示表明，化合物(I)与双胍类抗高血糖剂的联合药物形式可提供特别有益的血糖控制作用而没有观察到副作用，因此这种联合药物形式特别可用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病。因此，本专利技术提供了一种哺乳动物如人的糖尿病的治疗方法，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的治疗方法，该方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物有效、无毒且药学上可接受量的胰岛素敏化剂如化合物(I)，和双胍类抗高血糖剂。另一方面，本专利技术提供了一种胰岛素敏化剂，诸如化合物(I)，与双胍类抗高血糖剂一起，在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法中的用途。该方法包含将胰岛素敏化剂如化合物(I)和双胍类抗高血糖剂同时给药或二者顺序给药。同时给药包括给予一种包含胰岛素敏化剂如化合物(I)，和双胍类抗高血糖剂的制剂，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。另一方面，本专利技术提供了胰岛素敏化剂如化合物(I)和双胍类抗高血糖剂在制备用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的组合物中的用途。合适的双胍类抗高血糖剂是二甲双胍、二丁胍或苯乙双胍，尤其是二甲双胍。合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂是化合物(I)。其他合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂包括(+)-5-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)，5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)，5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。在一个特定方面，该方法包含给予2-12mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。特别是，该方法包含每天给予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。特别是，该方法包含给予2-4mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。特别是，该方法包含给予4-8mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。特别是，该方法包含给予8-12mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。优选的是，该方法包含给予2mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。优选的是，该方法包含给予4mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。优选的是，该方法包含给予8mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。应当理解，胰岛素敏化剂如化合物(I)和双胍类抗高血糖剂是分别以其药学上可接受的形式做为适当的相关药物活性剂给药的，包括其药学上可接受的衍生物如药学上可接受的盐、酯和溶剂化物，在本文中的某些情况下，用于相关双胍的名称可能涉及该相关活性剂的特定药物形式应理解，本专利技术包括活性剂本身的所有药学上可接受的形式。胰岛素敏化剂的合适的药学上可接受的形式包括上面所提到的出版物中描述的那些。化合物(I)的合适的药学上可接受的形式包括EP 0306228和WO94/05659中记载的那些，特别是药学上可接受的盐形式。优选的药学上可接受的盐是马来酸盐。化合物(I)的合适的药学上可接受的溶剂化形式包括EP 0306228和WO94/05659中记载的那些，特别是水合物。双胍类抗高血糖剂的合适的药学上可接受的形式根据所用的特定活性剂来定，但包括所选用的特定化合物的已知的药学上可接受的形式。这些衍生物可在标准参考书诸如英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack出版公司)、马丁代尔药典(伦敦，The Pharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)中找到或被提到。二甲双胍的合适的药学上可接受的形式是酸加成盐，诸如盐酸盐。化合物(I)，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，可以利用已知方法制备，例如EP 0306228和WO94/05659中公开的那些。EP 0306228和WO94/05659的公开文本结合在此作为参考。化合物(I)可以以多种互变异构形式中的一种存在，所有互变异构体都包括在术语化合物(I)中，可以是单独的互变异构体或其混合物。化合物(I)含有手性碳原子，因此可以以最多两种立体异构形式存在，术语化合物(I)包括所有这些异构体形式，无论是单独的异构体，还是异构体的混合物，包括外消旋体。所选择的胰岛素敏化剂或双胍类抗高血糖剂按照已知方法制备，这些方法是在标准参考书，诸如英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s Pharmaceutical Science)(Mack出版公司)、马丁代尔药典(伦敦，The Pharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)中找到或被提到的，或在上面所提到的出版物中记载的。本文中使用的术语“与糖尿病有关的疾病”包括与前驱糖尿病状态有关的那些疾病、与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病有关的并发症。本文中使用的术语“与前驱糖尿病状态有关的疾病”包括诸如胰岛素抗性疾病，包括遗传性胰岛素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰岛素血。“与糖尿病自身有关的疾病”包括高血糖，胰岛素抗性，包括后天胰岛素抗性和肥胖。其他与糖尿病自身有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和与胰岛素抗性有关的疾病。与胰岛素抗性有关的疾病包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抗性和妊娠糖尿病。“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与II型糖尿病有本文档来自技高网...

【技术保护点】
５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮（化合物Ⅰ）和甲福明盐酸盐在制备用于治疗糖尿病和与糖尿病有关的疾病的药物组合物或联合药物形式中的应用，其中化合物（Ⅰ）的用量为２－８ｍｇ，甲福明盐酸盐的用量为不超过３０００ｍｇ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SA史密斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]