肽化合物治疗骨癌疼痛、化学疗法-和核苷-诱导的疼痛的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一类肽化合物治疗肿瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治疗化学疗法诱导的疼痛和治疗核苷诱导的疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类肽化合物治疗肿瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治疗化学疗法诱导的疼痛和治疗核苷诱导的疼痛的用途。已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并在癫痫和其它CNS障碍的治疗中有用。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的另外的化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。专利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作为参考。然而，这些专利中没有一篇描述了这些化合物用于治疗肿瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治疗化学疗法诱导的疼痛和治疗核苷诱导的疼痛的用途。WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。WO 02/074784涉及显示抗伤害感受性质的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛或/和继发性炎性骨关节炎痛的用途。目前没有一种对多种疼痛症状都有高效的止痛剂存在。由于引起炎性疼痛或神经性疼痛的机制不同，所以很难鉴定具有全面止痛作用的化合物。我们仅仅是刚开始认识不同疼痛症状的机制，比如癌疼痛(例如肿瘤诱导的骨癌疼痛)、化学疗法诱导的疼痛或核苷诱导的疼痛，其似乎都有不同的分子起源。描述用于治疗疼痛的几组化合物的抗抑郁剂、抗惊厥药或阿片类化合物没有关于它们治疗疼痛症状功效的共同模式。这使预测新化合物在各种疼痛症状中的活性很难，并且也需要在多种疼痛动物模型中的详细表征。外周或中枢神经系统损伤或功能紊乱以后引起的神经病性疼痛仍然是一个困难的临床问题，因为缺乏有效的治疗(Bennett，1994；Murphy和Reid，2001)。抗惊厥药用来处理一些形式的神经病性疼痛(Sindrup和Jenssen，1999；Jensen，2002)。SPM 927(R-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺)也叫做harkoseride或ADD 234037，是一种新的抗惊厥药。它属于一系列功能化的氨基酸，这些氨基酸已经被合成为一类新的抗惊厥药(Kohn等人，1991)。目前的研究表明SPM 927在癌疼痛，尤其是骨癌疼痛、化学疗法诱导的疼痛和核苷类似物诱导的疼痛的大鼠模型中有止痛作用。骨是在肺和肝之后第三位最常见的转移部位，也是患有乳腺癌、前列腺癌和肺癌的患者转移性疾病的主要部位。转移性疾病所造成的骨损伤也引起严重的骨疼痛，这在癌症患者中是主要的临床问题。这种类型的疼痛由于其间歇性、进行性和基因运动而加重的特性，所以很难治疗。这种模型疼痛的主要症状是机械异常疼痛。热痛觉过敏和机械痛觉过敏已经如通过双后肢承重的不同所测量的而得到证实(Medhurst等人，2002)。人患者骨疼痛的治疗很大程度上限于阿片类物质的使用，而有效阿片类物质的功效是很小的，并且有效剂量产生一系列的衰弱副作用。因此，临床需要有能够用于预防、治疗和减轻肿瘤引起的骨疼痛的新的治疗。候选的治疗肿瘤引起的骨疼痛的疗法可以用大鼠模型来评估，因为对于测试对疼痛刺激的行为反应大鼠是优越的。一个模型涉及使用疼痛评估的终点向近端胫骨的骨髓间隙中注入大鼠乳腺癌细胞(Medhurst等人，2002)，这在肿瘤移植后的第7到15天进行。化学疗法诱导的疼痛是与神经毒性药物如长春花生物碱例如长春新碱有关的一种形式的神经病性疼痛，并且具有疼痛感觉异常和疼痛感觉障碍的特征。长春新碱的临床抗肿瘤功效受限于一种混合的感觉运动神经病的发展(Casey等人，1973，Tanner等人，1998等人，1998)，这种病出现在两个主要的阶段(Weiss等人，1974)。在早期阶段，外周轴突被长春新碱损坏，主要的症状是感觉异常和疼痛感觉障碍。在晚期阶段，当较长期给予较高剂量时，这种病较频繁发生，轴突丧失，主要的临床发现是运动功能丧失。所描述的长春新碱大鼠模型似乎反映早期长春新碱引起的化学疗法神经病的早期阶段。尽管根本的机制还没有被完全认识，这个机制被描述为引起轴突微管细胞骨架的结构破坏和无髓鞘感觉轴突管径的增加(Quasthoff等人，2002)。这些结果证明伤害感受感觉神经元中微管结构的改变伴随长春新碱引起的痛觉过敏。核苷类似物诱导的疼痛性外周神经病正在被公认为感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的个体发病率的重要来源(Cohen，2002)。这种严重使衰弱的副作用可以迫使缩短或者甚至中止AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的治疗(Yatvin等人，1999)。这种神经病的特点在于大约在治疗的第十周突然发作的强烈的双足灼烧不适感，很少累及双手，这种不适感经过几天的时间达到严重的强度(Dubinsky等人，1989)。尽管有报道称线粒体毒性有助于这种神经病的发展，但这种神经病的潜在的生物化学机制尚待明确确定。最近，已经有报道大鼠用抗逆转录病毒核苷类似物AIDS治疗药物(ddC(2’，3’-二脱氧胞苷)，ddl(2’，3’-二脱氧肌苷)或者d4T(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷))中毒会在大鼠体内引起增强的伤害感受(Joseph等人，2004)。涉及的机制似乎不同于发现有助于新陈代谢性或中毒性的疼痛外周神经病的其他模型中的机制，因为抗痛觉过敏的药物在这些模型中有效。蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G、p42/p44-有丝分裂原-激活的蛋白激酶(ERK1/2)和一氧化氮合酶的抑制剂对外周神本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰｂ）结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备适用于预防、减轻或／和治疗肿瘤疼痛、化学疗法诱导的疼痛或／和由至少一种核苷或／和至少一种核苷类似物诱导的疼痛的药物组合物的用途，　　　　＊＊＊　　式（Ⅰｂ）　　　　其中　　　　Ｒ是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且Ｒ未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；　　　　Ｒ↓［１］是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代；　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Ｚ－Ｙ，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；且其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的杂环是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、Ｎ－甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或当Ｎ存在于杂环内时，其Ｎ－氧化物；　　　　Ｚ是Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、ＮＲ↓［４］、ＮＲ↓［６］’或ＰＲ↓［４］或化学键；　　　　Ｙ是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Ｙ可未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代，其中杂环具有与Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中的相同的含义，并且条件是当Ｙ是卤素时，Ｚ是化学键，或ＺＹ一起是ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＯＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＳＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＳＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＰＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＰＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B拜罗伊特尔，T施特尔，
申请(专利权)人：舒沃茨药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]