肽化合物用于预防和治疗慢性头痛的用途制造技术

本发明专利技术涉及一类肽化合物用于预防和治疗慢性头痛、尤其是偏头痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术描述本专利技术涉及一类肽化合物用于预防和治疗慢性头痛、尤其是偏头痛的用途。已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，用于治疗癫痫和其它CNS障碍。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中，R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，且R未被取代或被至少一个吸电子基团或供电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被供电子基团或吸电子基团取代；和R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或供电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基，且Y可未被取代或被供电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是 NR4NR5R7，NR4OR5，ONR4R7，OPR4R5，PR4OR5，SNR4R7，NR4SR7，SPR4R5或PR4SR7，NR4PR5R6或PR4NR5R7， R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或供电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基，或芳基低级烷基，芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或供电子基团取代；和n是1-4；和a是1-3。美国专利第5,773,475号还公开了用于治疗CNS障碍的其它化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中，Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；和R1是甲基。专利US 5.378.729和US 5.773.475因此被引入作为参考。然而，这两篇专利中没有一篇描述了这些化合物作为特效镇痛药用于治疗慢性头痛的用途。WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备用于治疗与周围神经性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是包含1-3个碳原子的低级烷氧基，和R1是甲基。WO 02/074784涉及显示出抗感受伤害性质的式(Ia)和/或式(IIa)化合物用于治疗各种类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛和/或继发炎性骨关节炎痛的用途。患头痛的人可能在头部的几个区域遭受疼痛，包括遍布头皮的神经和在面部、口腔和咽喉的某些神经的网络。头部的肌肉和脑的沿表面和在基部处的血管也对疼痛敏感，因为它们含有精细的神经纤维。颅骨和脑组织本身不会引起伤痛因为它们缺乏疼痛敏感的神经纤维。这些疼痛敏感的神经末梢，称为损伤感受器，可被应激反应、肌紧张、扩张的血管和其它头痛触发刺激。血管性头痛(如偏头痛，举例来说)被认为与脑血管或血管系统的功能异常有关；肌收缩性头痛似乎与面部和颈部肌肉的拉紧或绷紧有关；当牵引(traction)和炎性头痛为其它病症的症状时，其范围从脑肿瘤到中风或窦道感染。一些类型的头痛是更严重的病症的征兆突发、剧烈的头痛；与惊厥相关的头痛；伴有意识错乱或意识丧失的头痛；头部吹风之后的头痛；与眼或耳部位疼痛相关的头痛；以前没有头痛的人的持续头痛；儿童的复发性头痛；与发烧相关的头痛；干扰正常生活的头痛。头痛被诊断为血管性、肌收缩(紧张)性、牵引性(traction)或炎性头痛。最常见类型的血管性头痛为偏头痛。偏头痛是发达国家中最常见的神经病学病状。它影响约10％的人口并且比糖尿病、癫痫和混合性哮喘更普遍。偏头痛不仅仅是头疼。它可是使人衰弱的病状，其对患病者及其家庭的生活质量具有相当大的影响。其发作可使人完全丧失能力，迫使患病者放弃日常生活活动达3天。甚至在无症状的期间，患病者可能在恐惧下一次发作中生活。偏头痛的疼痛通常描述为头部某一区域的强烈的脉冲性或搏动性疼痛。它通常伴有对光和声音的极度敏度、恶心以及呕吐。偏头痛在女性中比在男性中更常见三倍。一些个体可预测到偏头痛的发作，因为它发作之前有一种“先兆，”视力障碍，表现为闪光、之字形线或暂短性视力丧失。有偏头痛的人容易被缺少进食或睡眠、曝光、或激素不规律(只在女性中)触发而反复发作。焦虑、应激反应或应激反应之后的松弛也可以是触发因素。多年来，科学家们认为偏头痛与头部血管的扩张和收缩有联系。现在研究者们认为偏头痛由控制脑中某些细胞群活动的基因的遗传异常所引起。有两种用药物治疗偏头痛的方法预防发作或在发作期间减轻症状。许多有偏头痛的人采用两种方法，服用最初开发用于癫痫和抑郁症的药物以预防将来发作，并当它们发生时用缓解疼痛和恢复功能的称为triptans的药物治疗发作。在偏头痛之后，最常见类型的血管性头痛是发烧产生的毒性头痛。肺炎、麻疹、腮腺炎以及扁桃体炎属于可引起严重的毒性血管性头痛的疾病。毒性头痛也可由体内存在的外来化学品引起。其它类型的血管性头痛引起包括导致剧烈疼痛反复发作的“丛集性头痛”和由血压升高引起的头痛。丛集性头痛，因为其在数周或数月内在白天或夜间大致相同的时间反复丛集性发生而命名，以一只眼周围轻微的疼痛开始，最终蔓延到那侧的面部。疼痛迅速加剧，例如，迫使受害者在地板上踱步或在椅子内摇摆。其它症状包括鼻塞和流鼻涕以及红和流泪的眼睛眼睑下垂。丛集性头痛持续30至45分钟但在发作结束时人的减轻感觉通常伴随他们等待再发生的恐惧。丛集性头痛可神秘地消失数月或数年。许多人在春季和秋季期间集中发作一阵。他们最糟糕的是，慢性丛集性头痛可连续持续好几年。丛集性发作可在任何年龄发生但通常在20至40的年龄开始。与偏头痛不同，丛集性头痛在男性中更常见并且不具有家族性。自相矛盾的是，使动脉收缩的尼古丁和扩张动脉的乙醇，两者都能触发丛集性头痛。这些物质和丛集性发作之间的确切关系未知。丛集性头痛的突然开始和短暂持续可能使其难以治疗但研究科学家已经确定了几种用于这类头痛的有效药物。抗偏头痛药物舒马普坦(sumatriptan)如果在发作的第一征兆时服用可抑制集中发作。注射氢化麦角胺-一种酒石酸麦角胺的形式，有时用于治疗丛集性头痛。也可以使用皮质激素，口服或肌肉注射。例如，发作可通过服用抗癫痫药物如丙戊酸来预防。肌收缩(紧张)型头痛的命名不仅因为在触发疼痛中应激反应发挥作用，而且因为应激事件引起的颈部、面部和头皮肌肉的收缩。肌紧张性头痛是一种严重的但临时型的肌收缩性头痛。该疼痛为轻度至中度并且感觉好象是压力在施加于头部或颈部。头痛通常在应激反应结束之后消失。所有的头痛中百分之九十归为紧张/肌收缩性头痛类。相比之下，慢性肌收缩性头痛能持续数周、数月，有时数年。与这些头痛相关的疼痛通常描述为在头的周围有紧箍或感觉头和颈在管型物(cast)中。疼痛是稳定的且通常在头的双侧能感觉到。慢性肌收缩性头痛可导致头皮疼痛-甚至梳头可能是疼痛的。在过去，许多科学家认为肌收缩性头痛的主因是持本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰｂ）化合物或其药学可接受的盐的用途，＊＊＊式（Ⅰｂ）其中Ｒ是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，且Ｒ未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；Ｒ↓［１］是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Ｚ－Ｙ，其中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；其中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的杂环基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、Ｎ－甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮丙啶并、氧杂环丁烷基、吖丁啶基，或当杂环中存在Ｎ时，其Ｎ－氧化物；Ｚ是Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、ＮＲ↓［４］、ＮＲ↓［６］′、ＰＲ↓［４］或化学键；Ｙ是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基且Ｙ可未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代，其中，杂环基具有与Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中相同的含义，且条件是当Ｙ是卤素时，Ｚ是化学键，或ＺＹ一起是ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］，ＮＲ↓［４］ＯＲ↓［５］，ＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］，ＯＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］，ＰＲ↓［４］ＯＲ↓［５］，ＳＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］，ＮＲ↓［４］ＳＲ↓［７］，ＳＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］，ＰＲ↓［４］ＳＲ↓［７］，ＮＲ↓［４］ＰＲ↓［５］Ｒ↓［６］，ＰＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］，或Ｎ↑［＋］Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］，ＮＲ↓［４］＊－Ｒ↓［５］，Ｓ＊Ｒ↓［５］，ＮＲ↓［４］＊－ＯＲ↓［５］，Ｓ＊－ＯＲ↓［５］，ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］－＊－ＯＲ↓［６］；Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D舍勒，T施特尔，
申请(专利权)人：舒沃茨药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]