肽化合物在疼痛性糖尿病神经病变中治疗疼痛的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物在治疗疼痛性糖尿病神经病变，优选糖尿病性末梢感觉多发性神经病中的疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一类肽化合物在疼痛性糖尿病神经病变，优选在糖尿病性末梢感觉多发性神经病中治疗疼痛的用途。已知某些肽显示出中枢神经系统(CNS)活性并可用于治疗癫痫和其它CNS疾病。这些公开在美国专利No.5,378,729中的肽具有式(Ia)结构 其中R为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1为氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；并且R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z为O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基，并且Y未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y为卤素时Z为化学键，或ZY一起表示NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中R4、R5和R6未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且R7为R6、COOR8或COR8；R8为氢、低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n为1-4；并且a为1-3。美国专利No.5,773,475还公开了用于治疗CNS疾病的其它化合物。这些化合物为具有式(IIa)的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 其中Ar为未被取代或被卤素取代的芳基；R3为低级烷氧基；并且R1为甲基。因此将专利US5,378,729和US5,773,475引用于此作为参考。然而，这两篇专利中都没有公开这些化合物在疼痛性糖尿病神经病变，优选在糖尿病性末梢感觉多发性神经病中作为用于治疗疼痛的特定镇痛药的用途。神经性疼痛的临床原因比较广泛并且包括创伤和疾病。不同的神经病综合症(例如糖尿病神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、术后疼痛、创伤后疼痛、HIV疼痛、癌症疼痛等)具有不同的内在机制/病理生理学。因此，治疗例如创伤所致神经性疼痛的认知不能产生疾病所致神经性疼痛的治疗方法。WO02/074297涉及式(IIa)化合物用于制备药物组合物的用途，其中Ar为可被至少一个卤素取代的苯基，R3为含有1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1为甲基，所述药物组合物用于治疗与原发疾病特性无关、却通常与周围神经疼痛有关的、作为主要和独特疼痛综合症的异常性疼痛。WO02/074297基于创伤所致周围神经性疼痛动物模型的结果(Chung模型，Bennett模型)。WO02/074297没有公开疾病(亦即糖尿病)所致神经性疼痛的特定动物模型。周围神经性疼痛Chung模型涉及大鼠脊神经(脊神经L5或L5和L6)(Kim and Chung，1992，Pain50355-363)或灵长类动物脊神经(L7)的紧密结扎线。在Bennett模型(Bennett and Xie 1988，Pain 3387-107，Bennett 1993，MuscleNerve 161040-1048)中，通过在常规坐骨神经周围放置四个宽松压缩的结扎线产生单神经病。通过这个结扎线，根据毒热刺激、芥子油和机械刺激产生痛觉过敏。由于带状疱疹神经痛或创伤后神经痛的结果，与产生异常性疼痛的患者相比，患有异常性疼痛的患者的比例相当低。因此，例如在鉴定用于预防、减轻或/和治疗糖尿病性神经性疼痛时，WO02/074297中使用的动物模型并不适于疾病(糖尿病)所致神经性疼痛。特别地，这些模型并不适于在人体中预防、减轻或/和治疗糖尿病性神经性疼痛中鉴定有效剂量和血浆水平。WO02/15922中公开了通过周围神经性疼痛Chung模型评价(2R)-(2-乙酰基-氨基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲氧基丙酰胺。与WO02/074297类似，该文献并没有公开动物模型中疾病(糖尿病)所致神经性疼痛的特定研究。在WO02/15922中没有公开可用于预防、减轻或/和治疗糖尿病性神经性疼痛的化合物。本专利技术的专利技术人公开了SPM 927在治疗糖尿病神经病变中的初步结果，指出SPM 927在减少患者日常疼痛评价中优于安慰剂(Hovinga，IDrugs 2003，6(5)479-485)。然而并没有公开有效处理程序和剂量。并且没有指出患者患有的糖尿病的种类和阶段。本专利技术的专利技术人还公开了开放标记25患者试验，主要使用SPM927对抗神经性疼痛，主要是根的疼痛(McCleane et al.，Neuroscience Letters 352(2003)，117-120)。实验结果表明，SPM927还对人神经性疼痛具有止痛效果。由于该试验中不包括具有糖尿病神经病变的患者，没有收集到关于这种疾病种群的信息。如上所述，不同神经性疼痛种群具有不同的内在病理生理学。WO02/074784涉及显示止痛性质的式(Ia)和/或式(IIa)化合物的用途，用于治疗不同种类和症状的急性和慢性疼痛，尤其是非神经性炎性疼痛，例如风湿病关节炎疼痛或/和次级炎性骨关节炎疼痛。疼痛为一种主观感觉并且疼痛的感受特别是在中枢神经系统(CNS)进行。通常有害的(周围)刺激预先传送到中枢神经系统(CNS)，然而疼痛并非总是与痛觉相联系。存在各种不同种类的临床疼痛，这些疼痛源于不同内在生理病理学机制并且需要不同的治疗方法。疼痛感觉特征在于三种临床疼痛-急性疼痛-慢性疼痛-神经性疼痛急性临床疼痛例如可由炎症或软组织损伤引起。这种疼痛是适应的并具有示警、启动治愈和对已受损害身体部分修复的与生理学有关的功能。通过使受损/发炎部位和周围组织对所有刺激敏感而避免与外界刺激接触，从而实现保护功能。这种临床疼痛的神经机制非常清楚，并且根据痛感的种类和程度可通过例如非甾体抗炎药(NSAID)直至鸦片样物质可有效进行这种急性临床疼痛的药理学控制。慢性临床疼痛表现为由当前周围病理学，例如癌症或慢性炎(例如关节炎)引起的持续的感觉反常，或者其也可以与初始诱因无关。若与诱因无关则属适应不良的，因此不提供任何生存益处，并且经常是没有可用的有效疗法。人类神经病有多种病因，在症状和神经学缺陷方面差异很大。疼痛性神经病定义为以某一身体部位的持续疼痛和过敏为特征的神经系统紊乱，其中该部位的感觉神经支配受到损伤，但感觉神经的损伤并不总是产生神经性疼痛，通常观察到感觉的丧失而不是过敏或疼痛。神经性疼痛可分为周围和中枢神经疼痛。周围神经性疼痛通过周围感觉神经的损伤或感染引起，然而中枢神经性疼痛通过CNS或/和脊髓的损伤引起。周围和中枢神经性疼痛都可在无明显初步神经损伤时产生。由于不充分的效力或限制的副作用，常见镇痛药，例如鸦片类和非甾体抗炎药(NSAID)仅仅不充分地改善本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰｂ）化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、减轻或／和治疗与疼痛性糖尿病神经病变有关的疼痛：＊＊＊式（Ⅰｂ）其中Ｒ为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且Ｒ未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；Ｒ↓［１］为氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，或Ｚ－Ｙ，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；并且其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的杂环基为呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、Ｎ－甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或者当Ｎ存在于杂环基中时，为其Ｎ－氧化物，Ｚ为Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、ＮＲ↓［４］、ＮＲ↓［６］′、ＰＲ↓［４］或化学键；Ｙ为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基，低级烷基杂环基，并且Ｙ未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代，其中杂环基具有Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中相同定义，条件是当Ｙ为卤素时Ｚ为化学键，或ＺＹ一起表示ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＯＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＳＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＳＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＰＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＰＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］或Ｎ↑［＋］Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］＊－Ｒ↓［５］、Ｓ＊Ｒ↓［５］、Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2004-3-26 04007360.3;US 2004-3-26 60/556,4991.式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、减轻或/和治疗与疼痛性糖尿病神经病变有关的疼痛 其中R为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R1为氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，或Z-Y，其中R2和R3未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且其中R2和R3中的杂环基为呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、_唑基、异噻唑基、异_唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并_唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或者当N存在于杂环基中时，为其N-氧化物，Z为O、S、S(O)a、NR4、NR6′、PR4或化学键；Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基，低级烷基杂环基，并且Y未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，其中杂环基具有R2或R3中相同定义，条件是当Y为卤素时Z为化学键，或ZY一起表示NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中R4、R5和R6独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且R7为R6、COOR8或COR8，其中R7未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8为氢、低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n为1-4；并且a为1-3。2.根据权利要求1所述的用途，其中与疼痛性糖尿病神经病变有关的疼痛为与糖尿病性末梢感觉多发性神经病有关的疼痛。3.根据权利要求1-2中任意一项所述的用途，其中R2和R3中的一个为氢。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中n为1。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中R2和R3中的一个为氢并且n为1。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中R为芳基低级烷基并且R1为低级烷基。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的用途，其中R2和R3独立地为氢、低级烷基或ZY；Z为O、NR4或PR4；Y为氢或低级烷基或ZY为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或8.根据权利要求7所述的用途，其中R2为氢并且R3为低级烷基或ZY；Z为O、NR4或PR4；Y为氢或低级烷基；ZY为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或9.根据权利要求1-8中任意一项所述的用途，其中R2为氢并且R3为低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，NR4OR5或ONR4R7。10.根据权利要求1-9中任意一项所述的用途，其中R3为低级烷基，其未被取代或被羟基或低级烷氧基取代，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地为氢或低级烷基，R为芳基低级烷基，其中芳基未被取代或被至少一个吸电子基团取代，并且R1为低级烷基。11.根据权利要求1-10中任意一项所述的用途，其中芳基为苯基并且未被取代或被卤素取代。12.根据权利要求1-11中任意一项所述的用途，其中化合物为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基...

【专利技术属性】
技术研发人员：C劳施克尔布洛夫勒，B考赫，
申请(专利权)人：舒沃茨药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]