醛糖还原酶抑制剂和其用途制造技术

本发明专利技术涉及新颖化合物和其药物组合物，以及使用本发明专利技术的化合物和组合物促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗诸如癌症的血管生成病症、治疗诸如非心脏组织损伤的组织损伤、治疗演变性心肌梗塞以及治疗诸如由糖尿病引起的并发症的多种其它病症的方法。其它病症可包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤感染、外周血管疾病、中风等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】醛糖还原酶抑制剂和其用途 相关申请 本申请要求于2013年1月16日提交的美国专利申请号13/742, 573的优先权，所 述申请为于2011年7月14日提交的国际申请号PCT/US2011/044038的部分继续申请，所 述国际申请要求于2010年7月16日提交的美国临时专利申请号61/365, 098的优先权，各 申请的内容均据此以引用的方式整体并入本文。 本文引用的全部专利、专利申请和公布都以引用的方式整体并入本文。这些公布 的公开内容以引用的方式整体并入本申请中，从而更充分地描述熟练技术人员已知的到本 文所描述和要求的本专利技术的日期为止的现有技术。 本专利公开含有受到版权保护的材料。版权所有者不反对任何人复制任何专利文 献或专利公开，因为它出现在美国专利和商标局的专利文件或记录中，但是保留任何和所 有版权。 专利
本专利技术涉及新颖化合物和其药物组合物，以及使用本专利技术的化合物和组合物促进 皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗血管生成病症（诸如癌 症）、治疗组织损伤（诸如非心脏组织损伤）、治疗演变性心肌梗塞以及治疗多种其它病症 (诸如由糖尿病引起的并发症）的方法。其它病症可包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动 脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤感染、外周血管疾 病、中风等。 发曰月背景 糖尿病为一种最常见的慢性病症，其中由于缺乏胰岛素产生和/或胰岛素敏感性 而引起高血糖水平。具有高血糖代谢的受试者通过胰岛素不敏感细胞（诸如晶状体、外周 神经和肾小球）中的葡萄糖至山梨糖醇至果糖的途径代谢较多葡萄糖。这导致细胞中的山 梨糖醇过多，山梨糖醇是不容易通过细胞膜扩散的。山梨糖醇浓度增加触发水向细胞中流 入，引起膨胀和潜在破坏。 醛糖还原酶为一种存在于身体中的许多部分中的酶，其催化葡萄糖还原成山梨糖 醇，这是山梨糖醇途径中负责从葡萄糖形成果糖的一个步骤。醛糖还原酶活性随着糖尿病 病状中的葡萄糖浓度升高而增加，其中组织对胰岛素不再敏感。这些组织包括（例如）晶 状体、外周神经和肾脏的肾小球。山梨糖醇不容易通过细胞膜扩散且因此积聚，引起渗透性 破坏，这又导致视网膜病变、神经病变和肾病变。因此，抑制醛糖还原酶可防止山梨糖醇在 糖尿病患者体内的胰岛素不敏感细胞中积累，且提出一种新颖方法来预防糖尿病患者的大 血管和微血管并发症。另外，诸如唑泊司他（zopolrestat)的醛糖还原酶抑制剂可以帮助 治疗或改善所述作用，并且在糖尿病动物模型的角膜上皮中显示伤口愈合的功效。 专利技术概沐 在一个方面，本专利技术涉及式（I)化合物 其中， R1为H、（C「C6)烷基、（C「C6)羟基烷基或（C「C6)氨基烷基； X1为N 或CR3; X2为N 或CR4; X3为N 或CR5; X4为N或CR6;条件是X\X2、X3或X4中的两者或三者为N; 丫为键、0 = 0、〇 = 3、〇=順或〇 = ~((：1-(：4)烷基； Z为 A1 为NR11、0、S或CH2; A2为N或CH; A3为NRn、0 或S; R3至R1()独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烧硫基、三氟 乙酰基、（C「C4)烷基、（C「C4)烷氧基、（CfC4)烷硫基、（CfC4)烷基亚磺酰基或（c「c4)烷 基磺酰基；或R3至R6中的两者或R7至Ri°中的两者合在一起为（C「C4)亚烷基二氧基；以及 R11为氢、Ci-C4烷基或C(0)0-(Ci-C4)烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。 在另一方面，本专利技术还涉及药物组合物，其包含式（I)化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂。 在另一方面，本专利技术还涉及治疗方法，其包括向有需要的受试者施用式（I)化合 物或其药学上可接受的盐或溶剂，或包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂的药 物组合物。本专利技术的化合物和/或组合物可适用于（例如）促进皮肤的健康老化、治疗皮 肤病症、治疗血管生成病症（诸如癌症）、治疗组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗 演变性心肌梗塞、治疗多种其它病症（诸如由糖尿病引起的并发症）。所述病症可包括但不 限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜 病变、皮肤感染、外周血管疾病、中风等。 在另一方面，本专利技术涉及制备式（I)化合物的方法。 本专利技术部分地基于在本申请的实例部分中更充分描述的某些发现。例如，本专利技术 部分地基于关于式（I)化合物和所述化合物展现的醛糖还原酶抑制的发现。 本专利技术的这些和其它实施方案进一步描述于本申请的随后部分中，包括详细描 述、实施例和权利要求。本专利技术的其它目标和优势将由本领域技术人员从本文公开的内容 显而易知，这些公开的内容仅为说明性的而非限制性的。因此，普通技术人员将辨别出不悖 离本专利技术的精神和范围的其它实施方案。附图简沐 图1为化合物A和唑泊司他在水溶液中的溶解度曲线。 图2显示化合物A和唑泊司他的醛糖还原酶抑制活性。 图3显示化合物A的浓度对比醛糖还原酶抑制曲线。专利技术的详细描沐 醛糖还原酶抑制剂描述于（例如）美国专利No. 5, 677, 342 ;No. 5, 155, 259 ; No. 4, 939, 140 ;美国专利申请号 11/210, 283 ;以及Roy等，DiabetesResearchand ClinicalPractice，第10卷，第1刊，91-97;以及其中引用的参考文献中；其各自以引用 的方式整体并入本文。醛糖还原酶抑制剂包括（例如）唑泊司他、依帕司他（epalrestat)、 雷尼司他（ranirestat)、黄连素（berberine)和索比尼尔（sorbinil)。已发现一种新颖 的醛糖还原酶抑制剂家族并且在本文中加以描述。令人惊讶地，这一新颖家族包含的化 合物相对于其它醛糖还原酶抑制剂（诸如唑泊司他）展现显著改良的特性，诸如结合亲 合力、溶解度和极性。诸如唑泊司他的化合物描述于（例如）美国专利No. 4, 939, 140; No. 6, 159,976;和No. 6, 570, 013中，其各自以引用的方式整体并入本文。专利技术者还令人惊 讶地发现通常位于酶的疏水性结合袋中的位置处的功能性改变不会废除化合物与酶的结 合。例如，在酞嗪的苯基环中并入极性部分（诸如氮原子）导致结合亲和力和溶解度改良。 这是出人意料的，部分是由于酞嗪的苯基环倾向于占据酶中的疏水性袋。 本专利技术的化合物和/或组合物可有效治疗、减轻和/或遏制与醛糖还原酶活性有 关的并发症，诸如神经病变、视网膜病变、肾病变和糖尿病患者的多种并发症。本专利技术的化 合物和/或组合物还可有效治疗、减轻和/或减轻非糖尿病患者的心血管病症和肾病，以及 促进皮肤的健康老化或伤口愈合。缩写和宙义 术语"醛糖还原酶抑制剂"指的是通过抑制酶醛糖还原酶的活性起作用的化合物 和其盐或溶剂化物，醛糖还原酶主要负责调节醛糖的代谢还原。示例性醛糖包括但不限于 葡萄糖或半乳糖，以及其相应多元醇，诸如山梨糖醇和半乳糖醇。示例性醛糖还原酶抑制剂 可见于美国专利No. 4,939, 140 ;No. 4,954,629;和No. 5,304,557中，其各自据此以引用的 方式整体并入本文。 如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物其中，R1为H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)羟基烷基或(C1‑C6)氨基烷基；X1为N或CR3；X2为N或CR4；X3为N或CR5；X4为N或CR6；条件是X1、X2、X3或X4中的两者或三者为N；Y为键、C=O、C=S、C=NH或C=N(C1‑C4)烷基；Z为A1为NR11、O、S或CH2；A2为N或CH；A3为NR11、O或S；R3至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)烷硫基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基或(C1‑C4)烷基磺酰基；或R3至R6中的两者或R7至R10中的两者合在一起为(C1‑C4)亚烷基二氧基；以及R11为氢、C1‑C4烷基或C(O)O‑(C1‑C4)烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·瓦斯穆特，唐纳德·W·兰德瑞，邓世贤，拉维奇安德兰·拉玛沙米，安·玛丽·施密特，班兰瓦拉·L·米拉瑞，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国;US