肽类化合物治疗特发性震颤及其它震颤综合征的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一类肽化合物用于治疗特发性震颤及其它震颤综合征的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类肽化合物用于治疗特发性震颤及其它震颤综合征的用途。
技术介绍
已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并在癫痫和其它CNS障碍的治疗中有用。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；并且 R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的另外的化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。专利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作为参考。然而，这些专利中没有一篇描述了这些化合物用于治疗特发性震颤和其它震颤综合征的用途。WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。WO 02/074784涉及显示抗伤害感受性质的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛或/和继发性炎性骨关节炎痛的用途。震颤是指身体部分有节奏的发抖，并且被定义为身体一或几部分不自主的、有节奏的振动式运动，其由拮抗肌的交替或不规则的同步收缩引起。震颤是不自主运动的最普通的形式。几乎所有的个体在他们一生中的某些时刻都经历过震颤；然而，只有一小部分有震颤的个体寻求医疗注意。震颤可以由正常(生理性的)或病理过程引起，并且可以它们的病因学或现象学(即激活状态，频率，振幅，波形)为特征。除了影响面部区域的那些震颤之外，常常用身体部分运动所围绕的关节来定义或表征震颤。用于描述震颤的临床现象学的描述性术语包括静止震颤和动作性震颤(见表1)。当肌肉不被自主地激活时，发生静止震颤，而动作性震颤是因肌肉的自主收缩而存在。亚型包括姿势性震颤、动时震颤和等距震颤。姿势性震颤是在自主维持抵抗重力的位置时而存在。动时震颤可以在任何形式的随意运动期间发生。意向性或末端震颤是指向着目标指向运动的终点的动时震颤的恶化。表1.通过临床现象学对震颤的分类 可以进一步通过下述描述震颤解剖学分布(例如头部，包括下巴、面部、舌或腭，或上或下肢)；频率；和共存的神经学病症，可导致震颤的药物的使用或其它的原因性状况。有20种以上的震颤。特发性震颤(ET)是最常见的。ET是常见的神经学运动障碍。据估计，在美国，ET可能多达帕金森氏病(PD)流行的10至20倍，影响5百万至多多达1千万人。过去，该病症常常被称为“良性特发性震颤”。然而，许多专家认为使用术语“良性”是不适当的，由于它可以不适当地使ET对残疾、障碍和生活质量的影响最小化。由于基于病因学或病理生理因素的震颤的实用分类不适用，震颤研究典型地依赖临床分类。震颤的临床分类可以基于●临床现象学●解剖学的或局部解剖分布●激发震颤的活动●以每秒的圈数测量的相对震颤频率●医疗和药物史和临床评价(即，检测伴生的神经学病症，药物-导致的震颤或中毒性震颤，等等)ET临床分类的定义是不断前进的、发展的过程。已经提出了几个分类方案，包括在1997年运动障碍学会对震颤的一致声明(Consensus Statement of the Movement Disorder Society(MDS) onTremor)(见表2)。表2.运动障碍学会的一致声明 ET也必须与其它特异性震颤类型区别开。这些包括增强的生理、药物-导致的、毒性的、张力障碍的、或帕金森神经功能障碍的震颤。例如，ET中的孤立头部震颤必须从至多40％患有子宫颈张力障碍的患者中所看到的头部震颤中排除。在ET患者中，头部震颤特征为有节奏的、规则摆动，而与子宫颈张力障碍相关的那些则倾向于不规则，伴随着头部或下巴的歪斜而发生，并且随着位置变化，强度也会改变。ET和帕金森神经功能障碍的震颤可以以姿势、动时和静止震颤组分为特征。然而，传统上，PD主要以静止震颤为特征，其随着动作而衰减，而ET通常是姿势/动时震颤，当静止时会衰减。此外，PD几乎从不包括头部或发声的震颤，但可能涉及下巴和口周围的结构。除了传统ET之外，MDS一致的标准描述了多种其它的综合征，这些综合征基于特异性震颤要素的临床观察。这些综合性震颤分类在ET的鉴别诊断很重要，包括下列●生理性震颤。一种正常现象，生理性震颤发生在全部收缩肌群中。频率范围从8至12Hz，可在肌电图(EMG)上敏锐地检测到它。尽管凭肉眼很不明显，但当手指稳定地展开并在手上放一张纸时，常常可以检测到生理性震颤。●增强的生理性震颤或生理性震颤强化至可检测的水平。生理性震颤可以在下列条件下增强紧张，焦虑，疲劳，锻炼，冷，饥饿，使用兴奋剂，戒除洒精，或代谢障碍，例如低血糖或甲状腺机能亢进。●未确定的震颤综合征。患有不确定的震颤综合征的患者满足传统ET的标准，但仍然具有其它神经学体征，这些体征对于另一种神经学病症的诊断是不充分的。●原发性直立震颤，立姿期间的下肢、躯干和也许上肢肌肉的姿势性震颤，然而当就座或斜倚时不存在。在大部分患者中，当行走时，可以抑制直立性震颤。正如在EMG上所看到的那样，直立震颤特征为导致高频，13至18Hz频率的对侧和同侧肌肉(主要是下肢的)同步运动单元活动性。●张力障碍性震颤。尽管有关张力障碍震颤综合征定义还没有达成共识，MDS一致标准的创立者在这种一般分类内已经提出了大量定义。例如，“张力障碍震颤”主要是指姿势和动时震颤，其发生在受张力障碍影响的身体部分。●工作-和位置-特异性震颤。当进行特异性的、高度专门化的运动活动时，发生这些震颤。它们本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰｂ）结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备适用于预防、减轻或／和治疗震颤的药物组合物的用途：　　　　Ｒ－ＮＨ－［－＊－＊ＮＨ－］↓［ｎ］－＊－Ｒ↓［１］　　式（Ⅰｂ）　　　　其中　　　　Ｒ是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且Ｒ未被取代或被至少一个吸电子基团和／或至少一个给电子基团取代；　　　　Ｒ↓［１］是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和／或至少一个吸电子基团取代；　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Ｚ－Ｙ，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；且其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的杂环是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、Ｎ－甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或当Ｎ存在于杂环中时，其Ｎ－氧化物；　　　　Ｚ是Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、ＮＲ↓［４］、ＮＲ↓［６］′或ＰＲ↓［４］或化学键；　　　　Ｙ是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Ｙ可未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代，其中，杂环具有与Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中的相同的含义，并且条件是当Ｙ是卤素时，Ｚ是化学键，或ＺＹ一起是ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＯＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＳＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＳＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＰＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＰＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］或Ｎ↑［＋］Ｒ↓［５］Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T施特尔，
申请(专利权)人：舒沃茨药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]