肽化合物在制备治疗中枢神经性疼痛的药物中的新用途制造技术

本发明专利技术涉及肽化合物治疗中枢神经性疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类肽化合物治疗中枢神经性疼痛的新用途。已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，用于治疗癫痫和其它CNS障碍。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中，R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；和R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基，且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基，或芳基低级烷基，芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和n是1-4；和a是1-3。美国专利第5,773,475号还公开了用于治疗CNS障碍的其它化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中，Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；和R1是甲基。专利US 5.378.729和US 5.773.475因此被引入作为参考。然而，这两篇专利中没有一篇描述了这些化合物作为特效镇痛药用于治疗中枢神经性疼痛，尤其是脊髓损伤疼痛的用途。WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备用于治疗与周围神经性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是包含1-3个碳原子的低级烷氧基，和R1是甲基。WO 02/074784涉及显示出抗感受伤害性质的式(Ia)和/或式(IIa)化合物用于治疗各种类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛和/或继发炎性骨关节炎痛的用途。疼痛是主观体验，疼痛感是在中枢神经系统(CNS)的特定部位中进行的。通常，有害(周围)刺激提前传输给中枢神经系统(CNS)，但疼痛并不总是伴随着伤害感受。存在很多种类不同类型的临床疼痛，它们来自不同的潜在病理生理学机制，需要不同的治疗方法。疼痛感可以三种主要类型的临床疼痛为特征-急性痛-慢性痛-神经性疼痛急性临床疼痛可由例如炎症或软组织损伤引起。这种类型的疼痛是自适应的，具有生物学相关的警告和促进愈合和修复已经受损的身体部分至恢复原状的功能。通过使受损/发炎区和周围组织对所有刺激超敏感以避免与任何外界刺激接触来实现保护功能。产生这类临床疼痛的神经元机制被相当完善地了解，根据感觉的类型和范围，通过例如非甾体抗炎药(NSAID)直至阿片类，可以提供有效的急性临床疼痛的药理学控制。慢性临床疼痛表现为由进行性周围病理学例如癌症或慢性炎症(例如关节炎)导致的持续感觉异常，或者它可以不依赖于起动触发因素。后者是不利于适应的，它没有提供生存优势，而且经常没有可提供的有效治疗。在症状和神经学缺陷方面有显著差异的人神经病变存在数种原因。疼痛的神经病变被定义为以身体区域疼痛和超敏感的持续为特征的神经障碍，其中，感觉神经分布已经受损，但是感觉神经的损伤并不总是引起神经性疼痛，通常观察到感觉缺失而不是超敏感或疼痛。特别的躯体感觉异常指的是异常性疼痛(通常无害的躯体感觉刺激象触发器引起具有爆发性、放射性特征的异常激烈的疼痛感受，通常比刺激持续时间更长久)、痛觉过敏(伤害性刺激引起更激烈和持久的痛觉)、感觉异常(自发的厌恶，但非疼痛感，描述为麻刺感或“钉和针”感)、感觉迟钝(被诱发以及自发的感觉异常)。神经性疼痛可以分为周围和中枢神经性疼痛。周围神经性疼痛是由周围感觉神经损伤或感染引起的，而中枢神经性疼痛是由CNS和/或脊髓损伤引起的。就算没有明显的最初神经损伤，周围和中枢神经性疼痛也都可以发生。国际疼痛研究协会(IASP，西雅图，WA，USA)给出了类似的定义周围神经性疼痛是由周围神经系统中的原发损害或机能障碍触发或引起的疼痛。中枢神经性疼痛是由中枢神经系统中的原发性损害或机能障碍触发或引起的疼痛。周围性损害可为周围神经的损害，例如糖尿病性神经病变，药物引起的神经病变，例如通过化学疗法，神经根和脊神经节(posteriorgangli)损害，例如带状疱疹后神经痛或神经根撕脱，由于周围神经、神经丛和神经根等的压迫造成的神经性癌痛。中枢损害可以是由于例如在丘脑或脑干中梗塞、压迫性肿瘤或脓肿造成的损害，或由于帕金森氏病造成的损害，或可为由于损伤或手术造成的脊髓损害(Jain KK，Emerging Drugs，2000，5241-257；McQuay，2002，EuropeanJournal of Pain 6(Suppl.A)11-18)。以上周围和中枢神经性疼痛的例子证明了周围和中枢神经性疼痛的区别不仅仅在于损害或机能异常的解剖学定位，还证明了周围和中枢神经性疼痛可以根据它的机制来区分(McQuay，在前)。因此，在不同的疼痛状况下或者对于单个药物种类与不同疼痛状况而言药物作用机制与效果之间没有明显联系(Sindrup SH，Jensen TS，Pain 1999，83389-400)。由于效力不足或副作用的限制，普通镇痛药如阿片类和非甾体抗炎药(NSAID)仅仅是不充分地改善了慢性异常疼痛综合征如周围和中枢神经性疼痛。在对替代疗法产生令人满意和持续的疼痛缓解所进行的研究中，已经尝试了皮质甾类、传导阻滞、甘油、抗抑郁药、局麻药、神经节苷酯和电刺激疗法，但已经发现了大部分抗惊厥剂对各种类型的周围神经性疼痛状况有用。小部分神经性疼痛患者响应阿片类。中枢神经性疼痛是神经性疼痛的一种类型，它是特别难于治疗的类型(Yezierski和Burchiel，2002)。由于脊髓丘脑皮层通路的损害，在脊髓和脑的不同神经元中可以出现异位神经元发放。中枢神经系统受损区域的兴奋过度在中枢神经性疼痛的发展中起着主要作用。患有中枢性疼痛的患者几乎总有不依赖于刺激的疼痛。在脊髓损伤的情况下，也可存在例如刺激依赖性疼痛，这通常因为损害下的皮肤区域或内脏是异常性疼痛的。因此，部分脊髓损害可比完全损害产生更大程度的疼痛。存在中枢神经性疼痛或与中枢神经性疼痛有关疾病的其它被接受的形式。实例包括炎性CNS疾病，例如多发性硬化，脊髓炎或梅毒，局部缺血，位于丘脑、脊髓丘脑通路或丘脑皮质投射的出血或星穴静脉畸形(例如中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰｂ）化合物或其药学可接受的盐的用途Ｒ－ＮＨ－［－＊－＊ＮＨ－］↓［ｎ］－＊－Ｒ↓［１］式（Ⅰｂ）其中，Ｒ是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级 环烷基或低级环烷基低级烷基，且Ｒ未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Ｒ↓［１］是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代 或被给电子基团或吸电子基团取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Ｚ－Ｙ，其中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］ 可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；其中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的杂环基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、Ｎ－甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮丙啶并、氧杂环丁烷基、吖丁啶基，或当杂环中存在Ｎ时，其Ｎ－氧化物；Ｚ是Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、ＮＲ↓［４］、ＮＲ↓［６′］、ＰＲ↓［４］或化学键；Ｙ是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环 基且Ｙ可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，其中，杂环具有与Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中相同的含义，且条件是当Ｙ是卤素时，Ｚ是化学键，或ＺＹ一起是ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］ 、ＯＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＳＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＳＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＰＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＰＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］或Ｎ↑［＋］Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］＊－Ｒ↓［５］、Ｓ＊Ｒ↓［５］、ＮＲ↓［４］＊－ＯＲ↓［５］、Ｓ＊－ＯＲ↓［５］、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T斯托尔，
申请(专利权)人：舒沃茨药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]