炎症疾病和疼痛的治疗制造技术

用于治疗或预防与Ｔ－细胞增殖有关的或由促炎症细胞因子介导的病症的式（Ⅰ）的化合物或其盐：其中Ｒ↓［１］是ＣＨＲ↓［４］－ＯＲ↓［５］或ＣＨＲ↓［４］－ＳＲ↓［５］，或任选被一个或多个Ｒ↓［６］取代的芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］是烷基或与Ｒ↓［３］是环的一部分；Ｒ↓［３］是Ｈ、烷基或ＣＨ↓［２］（当与Ｒ↓［２］形成环的一部分时）；Ｒ↓［４］是Ｈ或烷基或与Ｒ↓［５］是环的一部分；Ｒ↓［５］是任选被Ｒ↓［７］取代的芳基或杂芳基；每个Ｒ↓［６］独立地是烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、Ｏ烷基、ＯＣＯ烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＮ、卤素、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＳＯＭｅ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｓ烷基、ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］烷基或ＯＣＯＮ烷基↓［２］；Ｒ↓［７］是Ｒ↓［８］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↓［８］、Ｒ↓［９］、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＯＲ↓［９］、ＯＣＯＲ↓［９］、ＣＯＲ↓［９］，ＣＯＯＲ↓［９］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＮ、卤素、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、ＮＨＣＯＮＨＲ↓［７］、ＮＨＣＯＮ（Ｒ↓［９］）↓［２］、ＮＨＣＯＲ↓［９］、ＮＨＣＯ芳基、ＮＨＳＯ↓［２］Ｍｅ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ或ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［８］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↓［９］、（ＣＨ）↓［ｎ］ＯＲ↓［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［９］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ芳基；Ｒ↓［９］是烷基或环烷基；和ｎ是１到４。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及炎症疾病和疼痛的治疗。
技术介绍
免疫-驱动的炎症活动是许多慢性炎症疾病的重要原因，其中持续时间较长的炎症会导致组织破坏，并导致受影响器官广泛的损伤并最终衰竭。这些疾病的原因是未知的，因此，经常称它们是自身免疫性的，因为它们似乎是由其自身开启的个体免疫系统引起的。这包括了涉及多种器官的那些情况，例如全身性红斑狼疮(SLE)和硬皮病。其他类型的自身免疫性疾病可以包括特定的组织或器官例如肌骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、胃肠道(克劳恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化症、运动神经元疾病、帕金森病和慢性疲乏综合征)、胰腺β细胞(胰岛素依赖性糖尿病)、肾上腺(阿狄森病)、肾(古德帕斯彻综合症、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(斯耶格伦综合征和自身免疫性胰腺炎)和皮肤(牛皮癣和特应性皮炎)。此外，还存在或多或少知道病因学，但其炎症也是慢性和不间断的慢性炎症疾病。它们也显示了大量的组织/器官破坏，包括下列疾病例如骨关节炎、牙周病、糖尿病肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位、慢性肝炎和肺结核。在这些疾病中，组织破坏通常会损害器官功能，导致生活质量逐渐降低和器官衰竭。这些病症在发展中国家中是疾病的主要原因，而且通过现有疗法难以治疗。皮肤结构的炎症(皮炎)是一组常见的病症，包括光化性角化病、红斑痤疮、寻常痤疮、过敏性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、硬皮病和荨麻疹。可以用广泛的疗法来治疗这些疾病，但很多疗法都有很严重的副作用。当前用于免疫驱动病症的缓解疾病的治疗物(如果有的话)包括中和抗体、细胞毒素、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗组胺类和抗毒蕈碱类。这些治疗物通常给药途径不便并有严重的副作用，导致出现顺应性的问题。此外，某些药物类型仅仅对某些类型的炎症疾病是有效的，例如抗组胺类对于鼻炎。已知通过对α和β肾上腺素受体的激动或拮抗作用，β-氨基醇具有抗高血压、血管扩张、拟交感神经、支气管扩张、或心脏刺激活性。专利技术简述令人惊奇地，已经发现，β-氨基醇(I)是细胞因子的抑制剂，并具有抗炎性质。根据本专利技术，治疗疼痛和炎症疾病，例如如上所述的那些，包括使用通式(I)的化合物 (I)其中R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任选被一个或多个R6取代的芳基或杂芳基；R2是烷基或与R3是环的一部分；R3是H、烷基或CH2(当与R2形成环的一部分时)；R4是H或烷基或与R5是环的一部分；R5是任选被R7取代的芳基或杂芳基；每个R6独立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9，COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；R9是烷基或环烷基；和n是1到4；或其盐。专利技术详述通式(I)的化合物包括其中R1是芳基或杂芳基的那些和其中R1是CHR4-OR5的那些。用于本专利技术的具体化合物包括沙丁胺醇、阿米福林、阿米特罗、阿罗洛尔、班布特罗、巴美生、甲磺酸异他林、布库洛尔、布替君、丁氧胺、卡布特罗、西马特罗、克仑特罗、氯丙那林、可尔特罗、地特诺、二乙酰异丙肾上腺素、二氯异丙去甲肾上腺素、双羟麻黄碱、二甲福林、地匹福林、地伐特罗、肾上腺素、麻黄碱、依替福林、非诺特罗、氟丁特罗、盐德草碱、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、异丙甲氧命、异丙肾上腺素、马布特罗、美卢君、menetyl、美他洛尔、间羟异丙肾上腺素、美他特罗、甲异丙肾上腺素、硝苯洛尔、羟基去甲麻黄素、奥洛福林、去氧肾上腺素、丙卡特罗、丙萘洛尔、伪麻黄碱、喹丙那林、利米特罗、沙丁胺醇、索他洛尔、索特瑞醇、磺酰特罗、舒洛地尔、交感酚、特布他林和妥洛特罗；阿普洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、布尼洛尔、布诺洛尔、布拉洛尔、卡替洛尔、氯拉洛尔、艾司洛尔、己丙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、硝洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、普瑞特罗、普罗帕酮、心得安、利达洛尔、特他洛尔、替普洛尔、他林洛尔、替利洛尔和香兰心安。优选的化合物是克仑特罗、马布特罗、丙卡特罗和利米特罗。应当理解，在本专利技术中使用的化合物包括其盐例如盐酸盐、代谢产物和前药。用于本专利技术的化合物可以是手性的，应当理解，本专利技术包括(I)的所有非对映体和对映体。优选的(I)的非对映体和对映体对α或β肾上腺素受体具有很少或不具有活性。该活性可以通过使用适当的体外测定来确定。特别优选的化合物包括(S)-(+)-克仑特罗、(S)-(+)-马布特罗、赤-(S)-3，4-二羟苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇、苏-(S)-3，4-二羟苯基(S)-哌啶-2-基-甲醇和赤-(S)-3，5-二氯-4-氨基苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇。根据本专利技术的通式的化合物(I)用于治疗炎症疾病，包括但不限于，涉及多种器官的自身免疫性疾病例如全身性红斑狼疮(SLE)和硬皮病，特定的组织或器官例如肌骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、胃肠道(克劳恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化症、运动神经元疾病、帕金森病和慢性疲乏综合征)、胰脏β细胞(胰岛素依赖性糖尿病)、肾上腺(阿狄森病)、肾(古德帕斯彻综合症、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(斯耶格伦综合征和自身免疫性胰腺炎)和皮肤(牛皮癣和特应性皮炎)，慢性炎症疾病例如骨关节炎、牙周病、糖尿病肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位、慢性肝炎和肺结核，IgE介导(I型)过敏症例如鼻炎、哮喘、过敏反应和皮炎。皮炎类病症包括光化性角化病、红斑痤疮、寻常痤疮、过敏性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、硬皮病和荨麻疹。也可以治疗眼部病症，例如糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎和结膜炎。当给患者施用时，可以根据本专利技术使用这些化合物，或与其他治疗剂联用，其中其他治疗剂选自皮质类固醇(其例子包括皮质醇、11-脱氢-17-羟皮质酮、氢化可的松、双氢可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、地夫可特、氟尼缩松、倍氯米松、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松、和地塞米松)，缓解疾病的抗风湿类药(DMARDs)(其例子包括柳氮磺吡啶、金硫苹果酸、布西拉明、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特、氨甲蝶呤、咪唑立宾、青霉胺和柳氮磺胺吡啶)、免疫抑制剂(其例子包括硫唑嘌呤、环孢霉素、麦考酚酯)、COX抑制剂(其例子包括醋氯酚酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛普令、氨芬酸、氨基比林、a本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物在治疗或预防Ｔ－细胞增殖有关的或由促炎症细胞因子介导的病症中的应用，其中该化合物是通式（Ⅰ）的化合物或其盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是ＣＨＲ↓［４］－ＯＲ↓［５］或ＣＨＲ↓［４］－ＳＲ↓［５］，或任选被一个或多个Ｒ↓［６］取代的芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］是烷基或与Ｒ↓［３］是环的一部分；Ｒ↓［３］是Ｈ、烷基或ＣＨ↓［２］（当与Ｒ↓［２］形成环的一部分时）；Ｒ↓［４］是Ｈ或烷基或与Ｒ↓［５］是环的一部分；Ｒ↓［５］是任选被Ｒ↓［７］取代的芳基或杂芳基；每个Ｒ↓［６］独立地是烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、Ｏ烷基、ＯＣＯ烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＮ、卤素、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＳＯＭｅ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｓ烷基、ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］烷基或ＯＣＯＮ烷基↓［２］；Ｒ↓［７］是Ｒ↓［８］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↓［８］、Ｒ↓［９］、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＯＲ↓［９］、ＯＣＯＲ↓［９］、ＣＯＲ↓［９］，ＣＯＯＲ↓［９］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＮ、卤素、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、ＮＨＣＯＮＨＲ↓［７］、ＮＨＣＯＮ（Ｒ↓［９］）↓［２］、ＮＨＣＯＲ↓［９］、ＮＨＣＯ芳基、ＮＨＳＯ↓［２］Ｍｅ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ或ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［８］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↓［９］、（ＣＨ）↓［ｎ］ＯＲ↓［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［９］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ芳基；Ｒ↓［９］是烷基或环烷基；和ｎ是１到４。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD巴克斯特，J布鲁，
申请(专利权)人：索塞RD有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]