使用利西拉来治疗儿科2型糖尿病患者制造技术

本发明专利技术涉及用于儿科的利西拉来。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用利西拉来治疗儿科2型糖尿病患者本专利技术的主题是用于儿科的desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)或/和其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个主题是用于儿科的药物组合，所述组合包括(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐。另一方面是儿科患者的治疗方法，所述方法包括：将利西拉来或/和其药学上可接受的盐，任选地与二甲双胍组合，向有此需要的儿科患者施用。在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血糖的浓度严格相关。升高的血糖水平，如在餐后出现，被胰岛素分泌的相应增加快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础值，其足以确保向胰岛素敏感器官和组织连续供应葡萄糖并且在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。与1型糖尿病相比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，尤其在进行性病例中，认为使用胰岛素治疗是最合适的疗法，如有需要，其可与口服施用的抗糖尿病药物组合。没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高代表一种重大的健康风险。通过美国进行的大规模DCCT研究(糖尿病控制和并发症试验研究组(TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup)(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚地显示，慢性的血糖水平升高是糖尿病并发症发展的一项主要原因。糖尿病并发症的实例是微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病、肾病或神经病，并且导致失明、肾衰竭和肢体损失(lossofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持血糖接近生理学范围为目标。对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30kg/m2的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与正常体重的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。直到最近，2型糖尿病(T2DM)几乎是专有地成人疾病。与儿童肥胖增加的患病率相符，儿童和青少年T2DM发病率显著增加到占青少年诊断的所有T2DM新病例多达三分之一的程度。当由于GH/IGF-1轴的生理变化导致胰岛素抵抗发展时，患有T2DM的儿童/青少年通常在10岁以后，在青春期中期到晚期被诊断出。像在成人中，儿童/青少年2型糖尿病的发病率在某些种族群体中最高(例如，美洲印第安人、非洲裔美国人、亚洲/太平洋岛民和西班牙裔)(加拿大糖尿病协会临床实践指南专家委员会(CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee)，儿童和青少年的2型糖尿病，2008年临床实践指南(2008ClinicalPracticeGuidelines)，S162-S167)。糖尿病是EMA儿科工作组(EMAPaediatricWorkingParty)认为应该进行儿童药品研究和开发的一个治疗领域。2型糖尿病在儿科患者中可具有更早和更侵袭性的病程；因此，它们可能会处于发生并发症的更高风险中，并且在他们疾病的早期需要最好的血糖控制。儿童的T2DM在许多方面不同于成人，其对潜在治疗具有重要影响。青春期似乎对儿童的2型糖尿病发展起主要作用。在青春期过程中，具有增加的对胰岛素作用的抵抗，导致高胰岛素血症。生长激素被认为是在青春期过程中导致胰岛素抵抗的候选物。平均生长激素水平在青春期过程中瞬时增加与胰岛素作用的降低相符。鉴于此信息，毫不奇怪，呈现儿童2型糖尿病的高峰年龄与青春中期的通常年龄相符。在具有胰岛素抵抗的遗传倾向的个体中，加上环境风险暴露，青春期过程中胰岛素抵抗的额外负担可使平衡从具有正常葡萄糖耐量的补偿性高胰岛素血症状态倾斜到持续超过青春期的胰岛素分泌不足和葡萄糖耐受不良状态(AmericanDiabetesAssociation，DiabetesCare2000，23(3)：381-389)。在美国，大约12％的儿科2型糖尿病患者接受二甲双胍单一疗法，以及大约34％接受胰岛素单一疗法(Dombrowsky和Barrett，儿童的II型糖尿病：基于儿科健康信息系统(PHIS)的患病率分析(TypeIIDiabetesMellitusinChildren：AnalysisofPrevalenceBasedonthePediatricHeathInformationSystem(PHIS)Database)，AmericanCollegeofClinicalPharmacologyAnnualMeetingSeptember22nd-24th2013，Bethesda，Maryland)。在许多儿科2型糖尿病患者中，疾病的进展快速，并且即使在二甲双胍的最大耐受剂量下仍可能变得不足以控制高血糖症。然而，没有报道描述儿科群体中GLP-类似物的功效的研究。二甲双胍是一种用于治疗对饮食调节没有反应的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可能需要用于控制2型糖尿病的额外措施。二甲双胍是1，1-二甲双胍的国际非专利药品名称(CAS号657-24-9)。化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)的衍生物。AVE0010在WO01/04156中作为SEQIDNO：93公开：SEQIDNO：1：利西拉来(44个氨基酸)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2SEQIDNO：2：毒蜥外泌肽-4(39个氨基酸)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2毒蜥外泌肽类(Exendins)是一组可以降低血糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物利西拉来的特征是天然毒蜥外泌肽-4序列的C末端截短。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C末端赖氨酸残基。利西拉来还被称为des-38-脯氨酸-毒蜥外泌肽-4(希拉毒蜥)-(1-39)-肽基戊-L-赖氨酰-L-赖氨酰胺(CAS号320367-13-3)。本专利技术的目的可见于改善患有糖尿病，尤其是2型糖尿病的儿童和青少年的抗糖尿病治疗。在本专利技术的实施例1和2中，在平均HbA1c为8.65％并且平均体重为84.7kg的12名2型糖尿病(T2DM)儿科患者的标准化液体早餐后，与安慰剂比较，使用单次剂量利西拉来5μg和10μg观察到血浆葡萄糖的非显著下降(校正的血浆葡萄糖AUC0：30h-4：30h和血糖AUC0：30h-4：30h)。相比之下，在患有T2DM的12名成人患者中，与安慰剂相比，单次剂量利西拉来5μg和10μg显著降低血糖(校正的血糖AUC0:30h-4：30h和血浆葡萄糖AUC0本文档来自技高网...

【技术保护点】
利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于儿科。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.16 EP 15151488.21.利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于儿科。2.根据权利要求1使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中利西拉来或/和其药学上可接受的盐作为二甲双胍或/和其药学上可接受的盐的附加疗法施用。3.根据权利要求2使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中制备二甲双胍或/和其药学上可接受的盐用于口服施用。4.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者具有至少10岁的年龄。5.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者具有小于18岁的年龄。6.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者患有2型糖尿病。7.根据权利要求6使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中诊断出2型糖尿病至少三个月。8.根据权利要求6或7使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述2型糖尿病通过二甲双胍单一疗法、通过基础胰岛素单一疗法或通过二甲双胍和基础胰岛素的组合不足以控制。9.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者是肥胖的。10.根据前述权利要求中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·博格曼，A·安瑟兰梅里，C·简，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE