肠胃外胰高血糖素制剂制造技术

本发明专利技术涉及适用于通过人工注射或通过胰岛素泵或其它注射装置进行施用以治疗低血糖的组合物。所述组合物包含胰高血糖素和糖，具有约1.5至3的最终pH并且在体温下是无凝胶的、化学稳定的并且其是可泵送的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠胃外胰高血糖素制剂相关申请的交叉引用本申请要求2014年10月27日提交的第62/069,097号美国临时申请的优先权，所述申请的教导通过引用出于所有目的整体并入本文。专利
本专利技术涉及包含胰高血糖素和糖的可注射液体组合物，其用于治疗和预防低血糖。专利技术背景胰高血糖素(由胰腺分泌的激素)是由具有3,485Da分子量的29个氨基酸的单链组成的多肽。胰高血糖素刺激肝脏将储存的糖原转化成葡萄糖，葡萄糖则被释放进入血液。在医学上，胰高血糖素主要用于治疗由于胰岛素过量造成的低血糖(低于正常的血糖浓度的病况)。当需要肠道运动性降低时，还可在胃、十二指肠、小肠和结肠的放射检查期间使用胰高血糖素。出于药用目的，胰高血糖素可通过化学合成、重组DNA技术来制备或来自动物来源。两种目前市售的胰高血糖素药物产品，来自NovoNordiskA/S的Hypokit(胰高血糖素盐酸盐)和来自EliLillyandCompany的用于注射的胰高血糖素(rDNA来源)(“用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒”)，被以两部分试剂盒提供。Hypokit由在冻干固体(“冻干的饼状物”)中含有1mg作为盐酸盐的胰高血糖素和107mg乳糖一水合物的小瓶以及一次性灌注器组成，所述一次性灌注器含有用于重构冻干的饼状物的无菌水。冻干的饼状物提供保持胰高血糖素化学稳定的干燥环境。重构的溶液在pH2.5-3.5下含有1mg/mL(1单位/mL)胰高血糖素盐酸盐和乳糖一水合物(107mg)。用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒含有无菌的冻干的胰高血糖素的小瓶和无菌稀释剂的灌注器。冻干的饼状物含有1mg(1单位)的胰高血糖素和49mg的乳糖。稀释剂注射器含有12mg/mL的甘油、注射用水和盐酸。重构的溶液在pH2.0-3.5下含有1mg/mL(1单位/mL)的胰高血糖素和49mg/mL的乳糖。为了使用试剂盒，首先将稀释剂注入具有冻干的饼状物的小瓶以使其溶解。然后将获得的重构的胰高血糖素溶液抽回灌注器，并且随后进行注射。因此获得的Hypokit和用于低血糖的胰高血糖素应急试剂盒的重构的胰高血糖素溶液在化学上和物理上是不稳定的，因此必须立即使用。通过DNA重组技术来产生用于两种试剂盒的胰高血糖素。胰岛素泵已经针对1型糖尿病广泛使用了超过十年。胰岛素泵可被患者在接近身体处外部佩戴，并且通过皮下植入的针经由细管递送胰岛素。皮下的针可在原位保持多至一周。可将能够连续读取血糖水平的连续葡萄糖监测传感器或“CGM”用于将血糖水平信息提供至胰岛素泵，从而实时控制胰岛素输出。然而，当太多的胰岛素已经通过泵递送时，目前版本的胰岛素泵不具有抵消因已经施用的胰岛素导致的血糖下降和即将发生的低血糖的有效方式。在正常个体中，胰腺通过分泌胰高血糖素自然地抵消快速的血糖下降，但是在1型糖尿病患者中，此类功能由于α细胞活性降低而减损。由递送胰岛素和胰高血糖素的CGM控制的双激素泵组成的“双激素人工胰腺”具有严密控制血糖水平的潜力。当血糖达到或预期达到低血糖水平时，双激素泵可递送胰高血糖素以抵消胰岛素诱导的低血糖的情况。这种双重药物能力将更好地调节血糖，类似于通过正常胰腺的胰岛素/胰高血糖素系统达到的血糖调节。双激素泵需要在体温或接近体温下在化学上和物理上稳定至少3.5天至7天的液体胰高血糖素制剂。目前，胰岛素泵用户大约每半周补充胰岛素。因此，选择3.5天-7天作为方便的补充周期。此外，胰高血糖素制剂必须是“可泵送的”，即，其可通过窄孔输注管由泵精确且可靠地以小体积(例如，10-50毫升)进行递送。为了是可泵送的，胰高血糖素制剂必须还具有可接受的粘度并且与泵和输注套件在化学上是相容的。为此，不希望诸如DMSO的强溶剂。胰高血糖素具有7.1的等电点，因此在生理pH(pH4-8)下在水中是不可溶的。在pH3或更低时，其开始是可溶的，但是在数小时内，其将聚集形成凝胶。凝胶化胰高血糖素主要由β-折叠或原纤维组成(Chou,P.Y.等人，1975.Biochemistry14(11):2536–2541)，并且可堵塞输注套件的窄管。因此，凝胶化或聚集的胰高血糖素制剂由此是不可泵送的。胰高血糖素原纤维或凝胶对于注射也是不安全的。除了形成凝胶以外，胰高血糖素经历各种类型的化学降解。在溶液中，胰高血糖素在化学上快速降解形成许多降解产物。由主要降解途径已经鉴定了胰高血糖素的至少16种降解产物，所述胰高血糖素在9位、15位和21位进行天冬氨酸裂解以及在3位、20位和24位进行谷氨酰胺酰基脱酰胺化(Kirsch,L.E.等人，InternationalJournalofPharmaceutics,203:115-125)。胰高血糖素的化学降解是快速和复杂的。例如，由Hypokit制备的胰高血糖素溶液在7天内于37℃下损失约60％-70％的胰高血糖素(参见实施例2)。因此，目前商业的胰高血糖素试剂盒不适用于双激素泵用途。防止水溶液中的胰高血糖素降解是非常困难的，并且未曾报道过有效抑制胰高血糖素凝胶化和降解的有效方法。WO2013086292A1公开了在药物可接受的稀释剂中包含胰高血糖素、填充剂(bulkingagent)和酸化剂的胰高血糖素制剂。所述组合物可易于冻干并且与其稀释剂快速重构。填充剂可包括碳水化合物、氨基酸、盐、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡聚糖(dextran)、氯化钠及其组合。填充剂或基质构建体必须在冻干后提供固体结构(即，“饼状物”)或粉末。所公开的制剂使用甘露醇作为填充剂，浓度为约1.0％(w/v)至约10.0％(w/v)。WO2012059764教导了包含胰高血糖素和作为增溶剂的阳离子表面活性剂的pH为4至7的水性组合物。阳离子表面活性剂的实例包括苄索铵(benzethonium)盐、苯甲烃铵(benzalkonium)盐和十六烷基三甲基铵盐。阳离子表面活性剂是有毒的并且不希望用于双激素泵所预期的长期慢性用途。WO2011049713要求保护包含糖和表面活性剂的制剂，其中“糖”是指单糖或多糖，并且优选的实施例包括约20mg/mL-100mg/mL浓度范围的蔗糖、麦芽糖和葡萄糖，优选为0.25M(对于蔗糖、麦芽糖和葡萄糖，其分别等价于8.6％w/v、8.6％w/v和4.5％w/v)。US20120232001要求保护包含以下的稳定制剂：(a)肽或其盐，其中所述肽已经在非挥发性缓冲剂中干燥，并且其中所述干燥肽具有约等于非挥发性缓冲剂中肽的pH的pH记忆；以及(b)非质子极性溶剂，其中所述制剂的含水量小于5％，并且当干燥肽在非质子极性溶剂中重构时，其中干燥肽维持约等于非挥发性缓冲剂中肽的pH的pH记忆。非质子极性溶剂的实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)和碳酸丙烯酯。本文所述的制剂基本上是非水性的。对于双激素泵所预期的慢性用途非质子极性溶剂的安全性是存疑的。WO1995032730公开了包含除了组氨酸以外的胰高血糖素和稳定量的药物可接受的两性电解质的药物制剂。以上所公开的组合物中并未满足新型胰高血糖素制剂所需的以下所有要求：1.包含水溶液2.在37℃下稳定(即，无凝胶化并且化学稳定)3.5天至7天3.可泵送的。对依然存在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠胃外的高渗溶液组合物，其包含：a.胰高血糖素；b.糖，其浓度不低于20％w/v；以及c.水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.27 US 62/069,0971.肠胃外的高渗溶液组合物，其包含：a.胰高血糖素；b.糖，其浓度不低于20％w/v；以及c.水。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中存在0.01mg/mL至3mg/mL的胰高血糖素。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中存在1mg/mL的胰高血糖素。4.如权利要1所述的组合物，其中所述胰高血糖素通过合成产生、使用重组DNA方法产生、从动物来源获得或其组合。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述胰高血糖素是盐酸盐。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH为1.5至3.5。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述糖选自：乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、转化糖、海藻糖、甘露醇、甘油、山梨糖醇及其组合。8.如权利要求1所述的组合物，其中在所述组合物中存在酸。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述酸选自：乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及其组合。10.如权利要求1所述的组合物，其中在所述组合物中存在防腐剂。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述防腐剂选自：甲酚、苯酚、苄醇、乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、咪脲、苯扎氯铵、EDTA或其盐或其组合。12.如权利要求1所述的组合物，其包含：a.约1mg/mL的胰高血糖素；b.约4％w/v至11％w/v的乳糖；c.约16％w/v至70％w/v的右旋糖、甘露醇、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖或甘油；d.约20％w/v至80％w/v的水；以及e.盐酸其中所述组合物具有1.5至3.5的pH。13.如权利要求1所述的组合物，其包含：a.约1mg/mL的胰高血糖素；b.约20％w/v至80％w/v的右旋糖；c.约20％w/v至80％w/v的水；以及d.盐酸其中所述组合物具有1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈献，
申请(专利权)人：莱迪杜德制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US