应用胰高血糖素样促胰岛肽的长期治疗方案制造技术

本发明专利技术涉及通过使ＧＬＰ－１化合物血清水平的长期稳定状态维持在某一特定的范围内来治疗疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求下述美国临时申请的权益，它们是2000年12月13日提交的60/255,251，2001年6月4日提交的60/295,655和2001年6月15日提交的60/298,652。1.专利
本专利技术涉及在药物制品和制备方法中应用胰高血糖素-样促胰岛肽的长期治疗方案。2.背景资料由于肠激素胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)具有刺激胰岛素分泌、降低高血糖素素分泌、抑制胃排空、提高葡萄糖利用、和诱导食欲抑制以及重量损失的能力，因而很有希望成为一种II型糖尿病的治疗剂。此外，前临床研究显示GLP-1还可能对阻止该病发展过程中出现的β-细胞恶化起作用。GLP-1最突出的特性有可能是它在不伴有低血糖症的情况下能够刺激胰岛素分泌，已知在利用胰岛素疗法和一些口服治疗类型中经常发生低血糖症。当血糖水平降低到某一阈值时，GLP-1是没有活性的。但有关GLP-1肽的治疗用途受到下述事实的限制，即GLP-1(1-37)的活性很低，而且两种天然存在的截短肽GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2的半衰期都极短，因而会被迅速地从环境中清除。因此，有关GLP-1的研究多集中在研制能提供更长作用时间的GLP-1类似物、GLP-1衍生物及其制剂上。尽管在这一研究领域已取得了很多进展，但仍没有文章报道有关长效GLP-1类似物或衍生物施用于人的临床资料。在本专利技术以前，不清楚具有特别效力的稳定水平GLP-1化合物是否能在长期的治疗过程中安全地保持，并与已阐明活性的内源GLP-1联合发挥作用。一些对需要连续注射或频繁给药的天然GLP-1进行的短期研究表明，高浓度的GLP-1引起频繁的恶心和呕吐。这已经引起了临床医生的关注，因为尽管药物本身能够产生很好的效果，但这些不希望有的效果将使给药剂量受到限制，并由此影响药效。已有几篇涉及通过静脉注射或皮下连续注射向患者施用天然GLP-1(7-37)OH的临床研究报告发表，参见Naslund，等(1999)Am.J.Phys.277(3)1-14；Deacon，等(1995)Diabetes 441126-1131；Toft-Nielsen，等(1999)Diabetes Care 22(7)1137-1143。所发表的研究结果都是在短时期内使用约0.75pmol/kg/min到2.4pmol/kg/min的剂量。然而，因为GLP-1(7-37)OH一旦暴露于血浆即被迅速地降解，所以并不能总是明确，在给定的时间点完整/活性的GLP-1肽在血浆中的水平如何。尽管如此，Naslund，等在以0.75pmol/kg/min的速率连续施用180min后，预测了完整GLP-1(7-37)OH的血浆水平。作者利用夹心放射免疫法检测了N-末端降解的和完整的GLP-1(7-37)OH。在治疗的最后120min，完整的GLP-1的血浆水平是大约20pmol。利用类似的试验Toft-Nielsen等报道了在以1.2pmol/kg/min和2.4pmol/kg/min给药后，完整的GLP-1的水平分别为10.2pmol和22.5pmol。但这些研究并不能回答下面的问题，即是否可以达到完整的和活性的GLP-1的血浆水平，使得在实现治疗效果的同时避免副作用，例如恶心和呕吐或使之最小化。同样，这些研究也不能表明活性的GLP-1的血浆水平在治疗过程中应当相对平稳，还是模仿生理状态下产生峰值和谷值更为优选。因此，尽管已取得了相当的进展，仍需发现和认识怎样的治疗方案可形成有效的长期治疗，并且是否这种治疗能维持最低限度的副作用，例如恶心和呕吐。申请人发现使GLP-1化合物连续的血浆水平维持在某种特定的范围内可提供有效的治疗。据信没有峰值谷值可防止副作用例如恶心和呕吐，或使其最小化。因此，本专利技术提供一种包括使GLP-1化合物连续的血浆水平维持在某一范围内的长期治疗方案，其可避免副作用例如恶心和呕吐或使其最小化。本专利技术中所包含的血浆水平提供最佳的血糖控制。此外，这一治疗方案提供长期的积极的健康效果，包括诱导重量减轻、改善β细胞功能、活化休眠的β细胞、使细胞分化为β细胞，β细胞增殖和保持器官功能。本专利技术包括使血糖水平正常化、阻止β细胞恶化、诱导重量减轻、或治疗下述疾病的方法，所述疾病包括高血糖、II型糖尿病、肥胖症、中风、心肌梗死、外科后出现的代谢改变和过敏性肠综合征，该方法包括使GLP-1类似物或衍生物以生物活性形式，将长期稳定状态血浆水平维持在大约60pmol/l到大约200pmol/l之间，所述的生物活性形式在体外的效力处于Val8-GLP-1(7-37)OH在体外效力两倍以内，其中所述的GLP-1类似物或衍生物通过皮下注射施用，每24小时仅一次或两次。本专利技术还包括使血糖水平正常化、阻止β细胞恶化、诱导重量减轻、或治疗下述疾病的方法，所述疾病选自高血糖、II型糖尿病、肥胖症、中风、心肌梗死、外科后出现的代谢改变和过敏性肠综合征，该方法包括使GLP-1类似物或衍生物以生物活性形式，将长期稳定状态血浆水平维持在大约60/X pmol到大约200/X pmol之间，其中X是所述的GLP-1类似物或衍生物相对于给定参考值为1的Val8-GLP-1(7-37)OH在体外的效力，其中所述的GLP-1类似物或衍生物通过皮下注射施用，每24小时仅一次或两次。本专利技术还包括应用具有Val8-GLP-1(7-37)OH体外效力两倍以内体外效力的GLP-1类似物或衍生物制造使血糖水平正常化、保护β细胞、诱导重量减轻、或治疗下述疾病的药剂，所述的疾病选自高血糖、II型糖尿病、肥胖症、中风、心肌梗死、外科后出现的代谢改变、肥胖症和过敏性肠综合征，其包括使GLP-1类似物或衍生物长期稳定状态血浆水平维持在大约60pmol到大约200pmol之间，其中所述的GLP-1类似物或衍生物通过皮下注射施用，每24小时仅一次或两次。本专利技术还包括应用GLP-1类似物或衍生物制造使血糖水平正常化、保护β细胞、诱导重量减轻、或治疗下述疾病的药剂，所述的疾病选自高血糖、II型糖尿病、肥胖症、中风、心肌梗死、外科后出现的代谢改变和过敏性肠综合征，其包括使GLP-1类似物或衍生物长期稳定状态血浆水平维持在大约60/X pmol到大约200/X pmol之间，其中X是所述的GLP-1类似物或衍生物相对于给定参考值为1的Val8-GLP-1(7-37)OH在体外的效力，其中所述的GLP-1类似物或衍生物通过皮下注射施用，每24小时仅一次或两次。本专利技术还包括一种人药用制品，该制品包含容器、含有具有Val8-GLP-1(7-37)OH体外效力两倍以内体外效力的GLP-1类似物或衍生物剂型和包装说明书，说明书中提供了使GLP-1类似物或衍生物血浆水平保持在约60pmol到约200pmol之间的该剂型给药方法。附图说明图1表示对II型糖尿病患者每天一次施用安慰剂(基准)，2.5mg(组1)，和3.5mg(组2)Val8-GLP-1(7-37)OH后的平均(+/-SEM)血浆Val8-GLP-1(7-37)OH浓度。表示对II型糖尿病患者每天一次施用安慰剂(基准)，2.5mg(组1)，和3.5mg(组2)Val8-GLP-1(7-37)OH后的平均(+/-SEM)血浆Va本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使血糖水平正常化的方法，该方法包括使ＧＬＰ－１类似物或衍生物以生物活性形式，将长期稳定状态血浆水平维持在大约６０ｐｍｏｌ／ｌ到大约２００ｐｍｏｌ／ｌ之间，所述的生物活性形式在体外的效力处于Ｖａｌ↑［８］－ＧＬＰ－１（７－３７）ＯＨ在体外效力两倍以内，其中所述的ＧＬＰ－１类似物或衍生物通过皮下注射施用，每２４小时仅一次或两次。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SW多德，KF梅斯，ME特劳特曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]