长效GLP‑1/胰高血糖素受体双激动剂对于治疗非酒精性脂肪肝疾病的应用制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效GLP‑1/胰高血糖素受体双激动剂；以及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括给予该组合物。本发明专利技术的组合物不具有增重副作用，或减少增重副作用——该副作用是非酒精性脂肪肝疾病的常规治疗剂的副作用，并且减少长效GLP‑1/胰高血糖素受体双激动剂的给药量，因而大幅提高患者的便利。此外，本发明专利技术的长效GLP‑1/胰高血糖素受体双激动剂提高体内持续性和稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂对于治疗非酒精性脂肪肝疾病的应用
本专利技术涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂；以及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括给予该组合物。
技术介绍
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是虽与饮酒无关，但显示与酒精性肝病相似的组织学架构(histologicalorganization)的一种疾病类型，并且是一种与非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌相关的代谢综合征。非酒精性脂肪肝疾病的发生随着肥胖症和糖尿病群体的增加而增加。在韩国，年发病率已达到约16％。已知非酒精性脂肪肝疾病由诸如胰岛素抵抗、脂毒性和炎性反应的各种病因引起。其中，最常见的病因是胰岛素抵抗。已经进行了很多工作来改善胰岛素抵抗以预防/治疗非酒精性脂肪肝疾病。例如，目前已经积极进行了噻唑烷酮(TZD)或二甲双胍(一种胰岛素增敏剂)的临床试验(参见，Hepatology(2003)38:1008-17,JClinInvest(2001)108:1167-74)。然而，在用TZD系药物治疗的情况下，存在大幅增重和流体流动缓慢的缺点，因此已知这种治疗的应用不能用于心脏病患者。除TZD系药物之外，还已经积极进行了诸如Victoza或Byetta的GLP-1受体激动剂用于非酒精性脂肪肝疾病的临床试验。然而，在这些情况中，体内半衰期非常短，因此同其他多肽激素类一样，每天必须进行一次或至少两次重复给药。因此，因给患者造成不便而存在缺点。这种频繁给药对患者造成大量疼痛和不适。也就是说，通过改善胰岛素抵抗机制而只是使用糖尿病的一般治疗剂作为非酒精性脂肪肝疾病的治疗剂具有诸如各种副作用或患者不便的缺点。基于这些因素，直接使用已知有效治疗糖尿病的药物(如改善胰岛素抵抗的药物)作为非酒精性脂肪肝疾病的治疗剂时，可导致诸如副作用的问题的各种因素在本领域是已知的。因此，已知有效治疗糖尿病的药物(如改善胰岛素抵抗的药物)是否一定可以用作非酒精性脂肪肝疾病的治疗剂是有争议的。因此，仍需要开发能够治疗非酒精性脂肪肝疾病，同时确保患者便利而无副作用的药物。
技术实现思路
技术问题本专利技术人已做出很多工作来开发在增加半衰期的同时最大化患者的依从性并且没有诸如体重增加的副作用的用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物。结果是，专利技术人已经发现，与Fc片段连接的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂的体内半衰期大幅提高，并且还具有减重的有效结果，以及进一步减少肝脏甘油三酯和血液胆固醇。本专利技术已经在这种发现的基础上完成。问题的解决方案本专利技术的一个目的是提供用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂。本专利技术的另一目的是提供用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括向疑患或患有非酒精性肝病的对象给予该组合物。专利技术的有利效果根据本专利技术的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂可通过扩大目前为止适用于非酒精性脂肪肝疾病的药物类别来拓宽患者的选择，和通过显著增加血液半衰期而增加患者的便利。此外，本专利技术提供一种新的替代方案，其可以通过减少诸如增重的副作用而无危险地施用于患有非酒精性脂肪肝疾病之外的疾病的患者。附图简述图1是显示在含高脂肪、果糖和胆固醇的高反式脂肪饲料摄入ob/ob小鼠模型中长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂的体重和肝重变化的图。图2是显示在含高脂肪、果糖和胆固醇的高反式脂肪饲料摄入ob/ob小鼠模型中长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂的胶原蛋白-1a、TNF-α、SREBP-1cmRNA的测量结果的图。图3是显示在高反式脂肪饲料摄入DI0小鼠模型中长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂的肝脏甘油三酯和血清胆固醇含量减少的图。实施专利技术的最佳方式为了实现目的，本专利技术一方面提供用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂。长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂可以是缀合物形式的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂，其中能够增加该双激动剂的活性持续时间的生物相容性物质或载体通过共价键或连接体连接至该激动剂。在用TZD系药物(其是改善胰岛素响应(作为改善胰岛素抵抗的机制)的药物，并且是非酒精性脂肪肝疾病的常规治疗剂)治疗的情况下，存在该治疗由于诸如大幅增重和流体流动缓慢的副作用而不能施用于心脏病患者的缺点。在诸如肽激素的蛋白质药物的情况下，存在体内半衰期短并因此需要重复给药的缺点。本专利技术人已经发现，长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂在非酒精性肝病的各种动物模型中不具有增重副作用或减少增重副作用，并且长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂可以血液中的持续性显著增加的形式治疗非酒精性脂肪肝疾病。因此，本专利技术已经完成，以提供长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂对于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的应用。本专利技术的组合物的特征在于不具有增重副作用或减少增重副作用。此外，本专利技术的组合物可以通过执行至少一项以下功能来预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病：(a)减少作为纤维化标记的胶原蛋白-1a的表达或活性；(b)减少作为促炎性标记的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达或活性；(c)减少作为脂肪生成标记的甾醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的表达或活性；(d)减少肝脏甘油三酯；和(e)减少血液胆固醇。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂被给予非酒精性脂肪肝疾病的各种动物模型。结果证实，体重和肝重与未处理组相比显著减少(图1)，并且不具有如常规治疗剂应用中诸如增重的副作用。另外，证实胶原蛋白-1a、TNF-α、SREBP-1c的表达与未处理组相比显著减少，因而预防纤维化，即肝纤维化，抑制炎症，和抑制脂肪积累抑制(图2)。因此，证实本专利技术的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂可用作预防和治疗各种非酒精性肝病的药物。此外，证实肝脏甘油三酯和血液胆固醇与未处理组相比显著减少，并且其显著减少至正常动物水平(图3)。因此，证实本专利技术的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂可用作预防和治疗各种非酒精性肝病的杰出药物。如本文所用，术语“GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂”可以与“GLP-1/胰高血糖素双激动剂”互换使用。GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂包括所有具有GLP-1/胰高血糖素双重活性的肽或其片段、前体、衍生物或变体，如胃泌酸调节素、天然GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂、以及可以同时激活GLP-1和胰高血糖素受体的物质，但不限于此。在本专利技术中，GLP-1/胰高血糖素受体激动剂可以是利用长效技术来克服短暂半衰期的受体双-双(dual-dual)激动剂，并且优选是可以一周一次给予的长效受体双激动剂，但不限于此。根据本专利技术的GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂的具体实例部分可包括，例如，韩国专利申请公开号10-2012-0137271和10-2012-0139579(其全部内容通过引用并入本文)中描述的GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂、其衍生物和其长效本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)/胰高血糖素受体双激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.16 KR 10-2014-01228621.用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物的特征在于不具有增重副作用或减少增重副作用。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物展现至少一项以下特征：a)减少作为纤维化标记的胶原蛋白-1a的表达或活性；b)减少作为促炎性标记的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达或活性；c)减少作为脂肪生成标记的甾醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的表达或活性；d)减少肝脏甘油三酯；和e)减少血液胆固醇。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述非酒精性脂肪肝疾病是选自非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌的至少一种疾病。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂同时激活GLP-1受体和胰高血糖素受体。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂是缀合物形式，其中能够增加所述双激动剂的活性持续时间的生物相容性物质或载体通过共价键或连接体连接至所述激动剂。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂具有SEQIDNO.25的氨基酸序列，并且第16位和20位的氨基酸成环。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂经由非肽基聚合物连接至免疫球蛋白Fc区，其中所述非肽基聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄祥渊，金真荣，金承洙，崔仁荣，郑圣烨，权世昌，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR