【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】呈现核激素受体活性的胰高血糖素超家族肽 引用电子递交材料的结合与本文同时提交且确认如下的计算机可读的氨基酸序列表通过引用以其全部结合到本文中:一个2011年4月29日创建的名为“44822B_SeqListing”的889，723字节ASCII (文本)文件。 相关申请的交叉引用本申请要求2010年5月13日递交的美国临时专利申请号61/334，435和2011年I月12日递交的61/432，077的优先权。各临时申请的公开特通过全文引用明确结合于本文。 专利技术背景 本公开的领域本专利技术提供缀合至能对核激素受体起作用的核激素受体配体的胰高血糖素超家族肽。 相关技术的简述核激素受体蛋白形成一类配体激活的蛋白，当其结合至DNA的特定序列时，充当细胞核内转录的启闭开关。这些开关控制皮肤、骨骼和大脑中行为中枢的发育和分化以及生殖组织的持续调节。核激素受体配体诸如类固醇、留醇、类维生素A、甲状腺激素和维生素D起激活核激素受体的作用。激素和受体的相互作用引发受体的构象变化，这导致基因表达的上调。配体和核激素受体的相互作用激活的细胞信号转导的水平由配体和可用于结合的...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.13 US 61/334,435;2011.01.12 US 61/432,0771.一种包含结构Q-L-Y的化合物； 其中Q为胰高血糖素超家族肽； Y是活化核激素受体的NHR配体，具有约I μ M或者更小的EC5tl,并且具有最多约1000道尔顿的分子量；和 L为连接基团或键。2.权利要求1的化合物，其中Q对GLP-1受体表现出原生GLP-1的至少0.1 %的活性。3.权利要求1或2的化合物，其中Q对胰高血糖素受体表现出原生胰高血糖素的至少0.1 %的活性。4.权利要求1、2或3中任何一项的化合物，其中Q对GIP受体表现出原生GIP的至少0.1 %的活性。5.任何一项前述权利要求的化合物，其中Q对GLP-1受体具有Y对对核激素受体的EC5tl的10倍以内的EC5Q。6.任何一项前述权利要求的化合物，其中Q对胰高血糖素受体具有Y对核激素受体的EC50的10倍以内的EC5tl。7.任何一项前述权利要求的化合物，其中Q对GIP受体具有Y对核激素受体的EC5tl的10倍以内的EC5tl。8.任何一项前述权利要求的化合物，其中的Y是对I型或II型核激素受体起作用的NHR配体。9.权利要求8的化合物，其中的Y是对选自雌激素受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、孕酮受体、雄激素受体、甲状腺激素受体、视黄酸受体、过氧化物酶体增殖物激活受体、肝X受体、法呢酯衍生物X受体、维生素D受体、RAR相关孤儿受体和娠烷X受体的核激素受体起作用的NHR配体。10.权利要求9的化合物，其中Y是激活雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体或RAR相关孤儿受体的NHR配体。11.权利要求10的化合物，其中的Y是激活雌激素受体的NHR配体。12.任何一项前述权利要求的化合物，其中的Y选自脂肪酸及其衍生物、胆汁酸及其衍生物、胆固醇及其衍生物和类固醇及其衍生物。13.权利要求12的化合物，其中的Y选自雌二醇及其衍生物、雌酮及其衍生物、睾酮及其衍生物和皮质醇及其衍生物。14.任何一项前述权利要求的化合物，其中的L是体内稳定的。15.任何一项前述权利要求的化合物，其中的L是可体内水解的。16.任何一项前述权利要求的化合物，其中的L是体内亚稳态的。17.权利要求14的化合物，其中的L包括醚部分或酰胺部分。18.权利要求15的化合物，其中的L包括酯部分。19.权利要求16的化合物，其中的L包括酸不稳定、易还原或酶不稳定的部分。20.权利要求19的化合物，其中的L包含腙部分、二硫化物部分或组织蛋白酶可裂解的部分腙。21.任何一项前述权利要求的化合物，其中的Q包括与原生胰高血糖素至少50%相同的氨基酸序列，该序列保留对应于原生胰高血糖素(SEQ ID NO:1601)的氨基酸12-29的氨基酸的α -螺旋构象。22.任何一项前述权利要求的化合物，其中的Q包括与原生GLP-1至少50%相同的氨基酸序列，该序列保留对应于原生GLP-1 (SEQ ID NO: 1603)的氨基酸12-29的氨基酸的α -螺旋构象。23.任何一项前述权利要求的化合物，其中Q包含以下氨基酸序列: X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO:839)，其上具有 1-3 个氨基酸修饰， (a)其中X1和/或X2为减少胰高血糖素肽对经二肽基肽酶IV(DPP-1V)裂解的敏感性的非原生氨基酸序列(相对于SEQ ID NO:1601), (b)其中Z 选自-COOH、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH 和 W-C00H，其中 W 为 1-2 个氨基酸或GPSSGAPPPS, (c)其中Q包含选自以下的修饰: (i)在i和i+4位的氨基酸侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、16、 20或24，和 (ii)在胰高血糖素肽的16、20、21和24位的I个、2个、3个或全部氨基酸被α，α二取代的氨基酸取代； 其中Q表现出胰高血糖素激动剂活性。24.权利要求23的化合物，其中Q包括氨基酸序列SEQID NO:1601并包括: (a)选自以下的至少一个氨基酸修饰: (i)用荷电氨基酸取代29位的Thr； (ii)用选自Lys、Arg、His、Asp、Glu、半胱氨酸和同型半胱氨酸的荷电氨基酸取代29位的Thr ； (iii)在29位用Asp、Glu或Lys取代； (iv)在29位用Glu取代； (V)在29位之后插入1-3个荷电氨基酸； (vi)在29位之后插入Glu或Lys； (vii)在29 位之后插入 Gly-Lys 或 Lys-Lys ； (viii)在3-位用包含以下结构1、II或III的侧链的氨基酸取代Gln:25.权利要求1-22中任一项的化合物， 其中Q包含具有以下修饰的 SEQ ID NO:1601的胰高血糖素相关肽: (a)赋予GIP激动剂活性的在I位的氨基酸修饰， (b)选自以下的修饰: (i)在i和i+4位的氨基酸侧链之间或在j和j+3位的氨基酸侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，和其中j为17，和 (ii)在类似物的16、20、21和24位的I个、2个、3个或全部氨基酸被α，α二取代的氨基酸取代， (c)1-10个其它的氨基酸修饰； 其中Q对GIP受体表现出活性。26.权利要求25的化合物，其中的1-10处另外的氨基酸修饰选自: (i)在2 位用 D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N-甲基-Ser、Aib、Val 或 ε -氨基-N- 丁酸取代丝氨酸； (ii)在16位用Glu、Gin、高谷氨酸、同型半胱氨酸、Thr、Gly或Aib取代丝氨酸； (iii)在20位用Ser、Thr、Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或Aib取代谷氨酰胺； (iv)在27位用Leu取代蛋氨酸； (V)在28位用Ala取代精氨酸； (vi)...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·D·戴马志，杨彬，B·费南，
申请(专利权)人：印第安纳大学研究及科技有限公司，
类型：
国别省市：
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