【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢紊乱和肥胖症的胰高血糖素拮抗剂-GIP激动剂偶联物和组合物通过引用以电子方式提交的材料并入通过引用整体并入同时随附提交并标识如下的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表(构成序列表1-5，如本文所述):2010年I月27日创建的名称为“31135-45097 ST25.txt”的一份723，000字节的ACII (文本)文件。
技术介绍
葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽-I (GLP-I)是调节进食后分泌的胰岛素的量的肠降血糖素(Kim和Egan，Pharm Rev60 :470-512 (2008))。特别地，GIP对胰岛素分泌发挥葡萄糖依赖的刺激效应，从而确保胰岛素介导的葡萄糖到组织内的迅速摄取，并且GLP-I刺激胰岛素合成和分泌、胰高血糖素分泌的抑制和食物摄取的抑制。虽 然已制备并测试了两种肠降血糖素的激动剂肽类似物，但是GLP-I激动剂一直是治疗代谢疾病(例如2型糖尿病)的研究与开发的中心焦点。这并不令人惊讶，因为在2型糖尿病中，GIP不再调节葡萄糖依赖的胰岛素分泌，而甚至在2型糖尿病患者体内GLP-I仍保持促膜岛素活性。同样，一些团体 McLean 等，Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6)E1746-1755(2007年电子出版物)的研究已指出GIP拮抗剂和非GIP拮抗剂治疗糖尿病的用途。当血糖水平开始下降时，由胰腺生成胰高血糖素并且该激素与其受体结合发出肝脏分解糖原并释放葡萄糖的信号。胰高血糖素的作用引起血糖水平升高到正常水平。因为胰高血糖素发挥对抗肠降血糖素的作用，所以制备并测试了许多胰高血...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.27 US 61/298,8121.一种肽组合，其包含在GIP受体上表现出至少O. 1%天然GIP活性的GIP激动剂肽和在膜闻血糖素受:体上表现出对膜闻血糖素达到的最大反应的至少60 %抑制的膜闻血糖素拮抗剂肽。2.根据权利要求I所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽和所述胰高血糖素拮抗剂肽为组合物的组分。3.根据权利要求2所述的肽组合，其中所述组合物为进一步包含药学上可接受的载体的药物组合物。4.根据权利要求I所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽和所述胰高血糖素拮抗剂肽为试剂盒的组分。5.根据权利要求4所述的肽组合，其中所述试剂盒进一步包含使用所述GIP肽和胰高血糖素拮抗剂肽治疗哺乳动物的说明书。6.根据权利要求4或5所述的肽组合，其中在所述试剂盒中所述GIP激动剂肽与所述胰高血糖素拮抗剂肽分开包装。7.根据权利要求4或5所述的肽组合，其中在所述试剂盒中所述GIP激动剂肽与所述膜闻血糖素措抗剂妝一起包装。8.根据权利要求I所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与所述胰高血糖素拮抗剂肽连接形成偶联物。9.根据权利要求8所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽与所述胰高血糖素拮抗剂肽共价连接。10.根据权利要求9所述的肽组合，其中所述偶联物为包含所述GIP激动剂肽和所述胰高血糖素拮抗剂肽的融合肽。11.根据权利要求9所述的肽组合，其中所述偶联物为包含与所述胰高血糖素拮抗剂肽连接的所述GIP激动剂肽的异源二聚体。12.根据权利要求11所述的肽组合，其中所述异源二聚体包含连接与所述胰高血糖素拮抗剂肽连接的所述GIP激动剂肽的连接子。13.根据权利要求12所述的肽组合，其中所述连接子为双功能连接子。14.根据权利要求13所述的肽组合，其中所述双功能连接子包括聚乙二醇。15.根据权利要求13或14所述的肽组合，其中所述双功能连接子的一端与所述GIP激动剂肽和胰高血糖素拮抗剂肽之一的Lys连接，并且所述双功能连接子的另一端与另一个肽的Cys连接。16.根据权利要求15所述的肽组合，其中所述Lys位于所述GIP激动剂肽的C端。17.根据权利要求15或16所述的肽组合，其中所述Cys位于所述胰高血糖素拮抗剂肽的C端或位置24处。18.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在所述GIP受体上表现出至少10%的天然GIP活性。19.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在胰高血糖素受体上表现出不超过I %的天然胰高血糖素活性。20.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述胰高血糖素拮抗剂肽在胰高血糖素受体上表现出对胰高血糖素达到的最大反应的至少80%抑制。21.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽的GIP受体上的EC50在所述胰高血糖素拮抗剂肽的胰高血糖素受体上的IC50的约500倍以内。22.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中(i)所述GIP激动剂肽激活所述GLP-I受体；(ii)其中所述胰高血糖素拮抗剂肽激活所述GLP-I受体；或(iii) (i)和(ii)两者。23.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有多达15个氨基酸修饰的天然人GIP (SEQ ID NO2)的类似物。24.根据权利要求23所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含天然人GIP(SEQ IDNO: 2)的氨基酸3-28。25.根据权利要求24所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含天然人GIP的氨基酸3-28的N端的α -氨基异丁酸(AIB)。26.根据权利要求25所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含AIB的N端的小脂肪族氨基酸。27.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中(i)所述GIP激动剂肽为具有多达15个氨基酸修饰的天然人胰高血糖素(SEQ IDNO=I)的类似物；(ii)所述胰高血糖素拮抗剂肽为具有多达15个氨基酸修饰的天然人胰高血糖素(SEQ ID NO :1)的类似物；或(iii)⑴和(ii)两者。28.根据权利要求27所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为包含以下的天然人胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)选自以下的修饰 (i)位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17，和 (ii)所述类似物的位置16、20、21和24处的I、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代， (c)1-10个另外的氨基酸修饰，和 (d)任选地，C端酰胺。29.根据权利要求28所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。30.根据权利要求29所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为大芳香族氨基酸。31.根据权利要求30所述的肽组合，其中所述大芳香族氨基酸为Tyr。32.根据权利要求30所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为小脂肪族氨基酸。33.根据权利要求32所述的肽组合，其中所述小脂肪族氨基酸为Ala。34.根据权利要求28-33中任一项所述的肽组合，其中所述内酰胺桥在位置16和20处的氨基酸之间，其中位置16和20处的氨基酸中的一个被Glu取代，并且位置16和20处的氨基酸中的另一个被Lys取代。35.根据权利要求28-34中任一项所述的肽组合，其中所述α，α- 二取代氨基酸为AIB。36.根据权利要求28-35中任一项所述的肽组合，其中位置16或位置20处的氨基酸被α，α-二取代氨基酸取代。37.根据权利要求36所述的肽组合，其中位置20处的氨基酸为AIB并且位置16处的氨基酸被带正电的氨基酸取代。38.根据权利要求37所述的肽组合，其中所述带正电的氨基酸为式IV的氨基酸39.根据权利要求38所述的肽组合，其中式IV的氨基酸为同型Lys、Lys,Orn或2，4-二氨基丁酸(Dab)。40.根据权利要求27至39中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置27、28和29中的I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰。41.根据权利要求40所述的肽组合，其中 (a)所述GIP激动剂肽的位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代， (b)所述GIP激动剂肽的位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸，任选Ala所取代， (c)所述GIP激动剂肽的位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代，或 (d)(a)、(b)和(C)中的2个或全部的组合。42.根据权利要求41所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置27处的Leu、位置28处的Ala和位置29处的Gly或Thr。43.根据权利要求27-42中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置28或29处氨基酸C端的1-21个氨基酸的延伸。44.根据权利要求43所述的肽组合，其中所述延伸包含SEQIDNO :3或4的氨基酸序列。45.根据权利要求43或44所述的肽组合，其中所述延伸的1-6个氨基酸为带正电的氨基酸。46.根据权利要求45所述的肽组合，其中所述1-6个带正电的氨基酸包含Arg或式IV的氨基酸47.根据权利要求46所述的肽组合,其中式IV的氨基酸为同型Lys、d_Lys、Lys、Orn或 Dab。48.根据权利要求27-47中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含含有与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸，所述酰基或烷基并非天然存在的氨基酸所原有。49.根据权利要求48所述的肽组合，其中与所述酰基或烷基连接的氨基酸为式I、式II或式III的氨基酸。50.根据权利要求49所述的肽组合，其中式I的氨基酸为Lys。51.根据权利要求48-50中任一项所述的肽组合物，其中与所述酰基或烷基连接的氨基酸相对于SEQ ID NO :I位于所述GIP激动剂肽的位置10处。52.根据权利要求48-51中任一项所述的肽组合物，其中，当所述GIP激动剂肽包含位置28或29处氨基酸C端的1-21个氨基酸的延伸时，与所述酰基或烷基连接的氨基酸位于与位置37_43中任一处相对应的位置。53.根据权利要求52所述的肽组合，其中与所述酰基或烷基连接的氨基酸位于位置40处。54.根据权利要求48-53中任一项所述的肽组合物，其中所述酰基或烷基通过间隔区与所述氨基酸的侧链共价连接。55.根据权利要求54所述的肽组合，其中所述间隔区的长度为3-10个原子。56.根据权利要求55所述的肽组合，其中所述间隔区为氨基酸或二肽。57.根据权利要求56所述的肽组合，其中所述间隔区为6-氨基己酸。58.根据权利要求56所述的肽组合，其中所述间隔区为包含2个酸性氨基酸的二肽。59.根据权利要求54-58中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区和所述酰基的总长度为约14至约28个原子。60.根据权利要求48-59中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C12-C18脂肪酰基。61.根据权利要求60所述的肽组合，其中所述酰基为C14或C16脂肪酰基。62.根据权利要求27-61中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含选自以下的修饰 (a)位置 2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或 α -氛基-N-丁酸取代；(a)位置10 处的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (b)酰基与位置10处的Lys连接； (c)位置12处的Lys被Arg或Ile取代； (d)位置16处的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (e)位置17处的Arg被Gln取代； (f)位置18处的Arg被Ala、Ser>Thr或Gly取代；(g)位置20 处的 Gln 被 Ser、Thr> Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn 或 AIB 取代； (h)位置21处的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (i)位置23处的Val被Ile取代； (j)位置24处的Gln被Asn、Ser、Thr、Ala或AIB取代；和(k)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的保守性取代。63.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为包含酰基的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物，其中所述酰基与间隔区连接，其中 (i)所述间隔区与所述类似物位置10处的氨基酸的侧链连接；或 (ii)所述类似物包含位置29处氨基酸C端的1-21个氨基酸的延伸并且所述间隔区与相对于SEQ ID NO : I的位置37-43中的一个相对应的氨基酸的侧链连接； 其中所述类似物在所述GIP受体上表现出至少1%天然GIP活性。64.根据权利要求63所述的肽组合，所述肽组合包含SEQID NO :1的氨基酸序列，其具有(i)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰和(ii)以下的至少一种或两种 (A)所述类似物包含位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17，和 (B)所述类似物的位置16、20、21和24处的1、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代； 以及(iii)多达6个氨基酸修饰。65.根据权利要求64所述的肽组合，其中所述类似物包含(i)式IV的氨基酸对位置16处的Ser的氨基酸取代66.根据权利要求63-65中任一项所述的肽组合，所述肽组合包含位置27、28和29中I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰。67.根据权利要求66所述的肽组合，所述肽组合包含位置27处的Leu、位置28处的Ala和位置29处的Gly或Thr068.根据权利要求63-67中任一项所述的肽组合，其中所述延伸包含SEQID NO:3或4的氨基酸序列。69.根据权利要求63-68中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区与式I、式II或式III的氨基酸的侧链连接。70.根据权利要求69所述的肽组合，其中式I的氨基酸为Lys。71.根据权利要求63-70中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区的长度为3-10个原子。72.根据权利要求71所述的肽组合，其中所述间隔区为氨基酸或二肽。73.根据权利要求72所述的肽组合，其中所述间隔区为6-氨基己酸。74.根据权利要求72所述的肽组合，其中所述间隔区为包含2个酸性氨基酸的二肽。75.根据权利要求63-74中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区和酰基的总长度为约14至约28个原子。76.根据权利要求63-75中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C12-C18脂肪酸。77.根据权利要求76所述的肽组合，其中所述酰基为C14或C16。78.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有以下修饰的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17， (c)位置27、28和29中的I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰,和 (d)1-6个另外的氨基酸修饰， 其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。79.根据权利要求78所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。80.根据权利要求78或79所述的肽组合，其中 (a)位置I处的所述氨基酸修饰为用大芳香族氨基酸，任选Tyr取代His， (b)所述内酰胺桥在位置16和20处的氨基酸之间，其中位置16和20处的氨基酸中的一个被Glu取代，位置16和20处的氨基酸中的另一个被Lys取代，和 (C)位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代， (d)位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸,任选为Ala所取代,和 (e)位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代。81.根据权利要求78-80中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置12处的氨基酸修饰,任选为由Ile取代，(b)位置17和18处的氨基酸修饰,任选为位置17处由Q取代和位置18处由A取代，(c)C 端添加 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 195)。82.根据权利要求78-81中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种(I)位置 2 处的 Ser 被 D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或 α -氨基-N- 丁酸取代；(m)位置 10 处的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (η)酰基与位置10处的Lys连接； (ο)位置12处的Lys被Arg取代； (P)位置16处的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (q)位置17处的Arg被Gln取代； Cr)位置18处的Arg被Ala、Ser> Thr或Gly取代； (s)位置20处的Gln被Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB取代； (t)位置21处的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (U)位置23处的Val被Ile取代； (V)位置24处的Gln被Asn, Ala或AIB取代；和(w)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的保守性取代， 或其任何组合。83.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有以下修饰的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)类似物的位置16、20、21和24处1、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代， (c)位置27、28和29中的I个、2个或所有位置处的氨基酸修饰,和 (d)1-6个另外的氨基酸修饰， 其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。84.根据权利要求83所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。85.根据权利要求83或84所述的肽组合，其中 (a)位置I处的所述氨基酸修饰为大芳香族氨基酸，任选Tyr取代His， (b)所述α，α- 二取代氨基酸为AIB, (C)位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代， (d)位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸,任选Ala所取代,和 (e)位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代。86.根据权利要求83-85中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置12处的氨基酸修饰,任选为由Ile取代， (b)位置17和18处的氨基酸修饰,任选为位置17处由Q取代和位置18处由A取代，(C) C 端添加 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)。87.根据权利要求83-86中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置10 处的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (C)酰基与位置10处的Lys连接； ⑷位置12处的Lys被Arg取代； (e)位置16处的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (f)位置17处的Arg被Gln取代； (g)位置18处的Arg被Ala、Ser>Thr或Gly取代； (h)位置20处的Gln被Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB取代； (i)位置21处的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (j)位置23处的Val被Ile取代； (k)位置24处的Gln被Asn, Ala或AIB取代；和 (I)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的保守性取代， 或其任何组合。88.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为具有以下修饰的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)式IV的氨基酸对位置16处的Ser的氨基酸取代89.根据权利要求88所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。90.根据权利要求89所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为大芳香族氨基酸。91.根据权利要求90所述的肽组合，其中所述大芳香族氨基酸为Tyr。92.根据权利要求88-91中任一项所述的肽组合，其中(b)中式IV的所述氨基酸为同型 Lys、Lys、Orn 或 2,4- 二氨基丁酸(Dab)。93.根据权利要求88-92中任一项所述的肽组合，其中所述α，α- 二取代氨基酸为ΑΙΒ。94.根据权利要求88-93中任一项所述的肽组合，其中(i)位置27处的Met被大脂肪族氨基酸，任选Leu所取代，(ii)位置28处的Asn被小脂肪族氨基酸，任选Ala所取代，或(iii)位置29处的Thr被小脂肪族氨基酸，任选Gly所取代，或其中所述类似物包含(i)、(ii)和(iii)的组合。95.根据权利要求88-94中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含位置29处氨基酸C端的 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列。96.根据权利要求88-95中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置3处的Gln被Glu取代； (c)位置10处的氨基酸Tyr被包含与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸取代； (d)添加包含与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸作为所述类似物的C端氨基酸； (e)位置12处的Lys被Ile取代； (f)位置17处的Arg被Gln取代； (g)位置18处的Arg被Ala取代； (h)位置21处的Asp被Glu取代；和 (i)位置24处的Gln被Asn取代；97.根据权利要求95或96所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含(a)在位置2处赋予对DPP-IV的抗性的氨基酸修饰，和(b)位置40处与酰基或烷基共价连接的氨基酸。98.根据权利要求97所述的肽组合，所述肽组合包含与位置24处的氨基酸连接的亲水性部分。99.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的类似物，包含 (a)在位置I处赋予GIP激动剂活性的氨基酸修饰， (b)位置29处氨基酸C端的1-21个氨基酸延伸，其中相对于SEQIDNO : I与位置37-43中任一处相对应的所述延伸的至少一个氨基酸被酰基化或烷基化， 其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。100.根据权利要求99所述的肽组合，其中所述类似物进一步包含以下修饰中的一种 (A)所述类似物包含位置i和i+4处氨基酸的侧链之间或位置j和j+3处氨基酸的侧链之间的内酰胺桥，其中i为12、13、16、17、20或24，并且其中j为17 ;(B)所述类似物的位置16、20、21和24处1、2、3个或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代；或 (C)所述类似物包含(i)式IV的氨基酸对位置16处Ser的氨基酸取代101.根据权利要求99或100所述的肽组合，所述肽组合进一步包含位置27和28其中一处或两处的氨基酸修饰。102.根据权利要求99-101中任一项所述的肽组合，其中位置I处的所述氨基酸修饰为用缺乏咪唑侧链的氨基酸取代His。103.根据权利要求102所述的肽组合，其中所述缺乏咪唑侧链的氨基酸为大芳香族氨基酸。104.根据权利要求103所述的肽组合，其中所述大芳香族氨基酸为Tyr。105.根据权利要求99-104中任一项所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 为任何氨基酸或相对于SEQ IDNO :3或4含有一个或多个保守性取代的氨基酸序列。106.根据权利要求76所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸包含GPSSGAPPPS(SEQ IDNO 3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中X为任何氨基酸。107.根据权利要求99-106中任一项所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸为式I、II或III的氨基酸。108.根据权利要求107所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸为Lys。109.根据权利要求99-108中任一项所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于所述类似物的位置37、38、39、40、41、42或43中的任一位置处。110.根据权利要求109所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于所述类似物的位置40处。111.根据权利要求99-110中任一项所述的肽组合，其中所述类似物包含位置16和20处氨基酸之间的内酰胺桥，其中位置16和20处的氨基酸中的一个被Glu取代，并且位置16和20处的氨基酸中的另一个被Lys取代。112.根据权利要求99-111中任一项所述的肽组合，其中所述类似物包含α，α-二取代氨基酸对位置16、20、21或24处1、2、3个或所有氨基酸的取代，所述α，α - 二取代氨基酸为AIB。113.根据权利要求112所述的肽组合，其中所述类似物包含位置20处的AIB。114.根据权利要求99-113中任一项所述的肽组合，其中所述类似物包含位置16处的同型Lys、Lys、Orn或2，4- 二氨基丁酸(Dab)和位置20处的AIB0115.根据权利要求99-114中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置2 处的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置3处的Gln被Glu取代； (c)位置10处的氨基酸Tyr被包含与酰基或烷基共价连接的侧链的氨基酸取代； (e)位置12处的Lys被Ile取代； (f)位置17处的Arg被Gln取代； (g)位置18处的Arg被Ala取代； (h)位置21处的Asp被Glu取代；和 (i)位置24处的Gln被Asn取代；116.根据权利要求99-115中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含在位置2处赋予对DPP-IV的抗性的氨基酸修饰。117.根据权利要求116所述的肽组合，其中位置2处的所述氨基酸选自D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N_ 甲基-Ser、AIB、Val 或 a -氛基-N- 丁酸。118.根据权利要求99-117中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽包含多达6个另外的氨基酸修饰。119.根据权利要求1-22中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为包含根据SEQ ID NO : 327、328、329或330的任一氨基酸序列和位置29处氨基酸C端的1_21个氨基酸延伸的胰高血糖素类似物，其中针对GIP受体激活的所述类似物的EC50为约IOnM或更低。120.根据权利要求119所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸的延伸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 为任何氨基酸或相对于SEQ ID NO :3或4含有一个或多个保守性取代的氨基酸序列。121.根据权利要求119所述的肽组合，其中所述1-21个氨基酸的延伸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 为任何氨基酸。122.根据权利要求119-121中任一项所述的肽组合，其中在与位置37-43中任一处相对应的位置的所述延伸的至少一个氨基酸被酰基化或烷基化。123.根据权利要求122所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于所述类似物的位置40处。124.根据权利要求119-123中任一项所述的肽组合，其中所述类似物与氨基酸位置24处的亲水性部分共价连接。125.根据权利要求124所述的肽组合，其中所述亲水性部分与LyS、CyS、0rn、同型半胱氨酸或乙酰基-苯丙氨酸共价连接。126.根据权利要求124或125所述的肽组合，其中所述亲水性部分为聚乙二醇(PEG)。127.根据权利要求119-126中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽进一步包含多达6个另外的氨基酸修饰。128.根据权利要求127所述的肽组合，所述肽组合包含以下修饰中的一种或多种 (a)位置 2 处的氨基酸为 D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N_ 甲基-Ser、AIB、Val 或 a -氨基-N-丁酸中的任一个；(a)位置10 处的氨基酸为 Tyr> Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val ； (b)酰基与位置10处的Lys连接； (c)位置12处的氨基酸为lie、Lys或Arg； (d)位置16处的氨基酸为Ser、Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB中的任一个； (e)位置17处的氨基酸为Gln或Arg； (f)位置18处的氨基酸为Ala、Arg、Ser、Thr或Gly中的任一个； (g)位置20处的氨基酸为Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB或另一α，α - 二取代氨基酸中的任一个； (h)位置21处的氨基酸为Glu、Asp、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸中的任一个； (i)位置23处的氨基酸为Val或Ile； (j)位置24处的氨基酸为Gin、Asn, Ala或AIB中的任一个；和(k)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置处的一个或多个保守性取代。129.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽为(a)包含选自SEQ ID NO 199-241,244-264,266,292-307,309-321 和 323 的氨基酸序列的类似物， (b)包含选自SEQID NO :267-269、273-278和325的氨基酸序列的类似物；和 (c)包含选自SEQID NO =105-194的氨基酸序列的类似物。130.根据权利要求82或87所述的肽组合，其中所述酰基通过间隔区与Lys连接。131.根据权利要求96-98、115和128中任一项所述的肽组合，其中所述酰基或烷基通过间隔区与氨基酸侧链连接。132.根据权利要求99、122和123中任一项所述的肽组合，其中在相对于SEQID NO:I的位置37-43任一处的所述酰基化或烷基化氨基酸通过间隔区与酰基或烷基共价连接。133.根据权利要求135所述的肽组合，其中所述酰基化或烷基化氨基酸位于相对于SEQ ID NO 1的位置40处。134.根据权利要求129所述的肽组合，其中当所述类似物包含酰基或烷基时，所述酰基或烷基通过间隔区与所述类似物连接。135.根据权利要求130-134中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区的长度为3-10个原子。136.根据权利要求135所述的肽组合，其中所述间隔区为氨基酸或二肽。137.根据权利要求136所述的肽组合，其中所述间隔区为6-氨基己酸。138.根据权利要求136所述的肽组合，其中所述间隔区为包含2个酸性氨基酸的二肽。139.根据权利要求130-138中任一项所述的肽组合，其中所述间隔区和所述酰基的总长度为约14至约28个原子。140.根据权利要求130-139中任一项所述的肽组合，其中所述酰基为C12-C18脂肪酰基。141.根据权利要求140所述的肽组合，其中所述酰基为C14-C16脂肪酰基。142.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中针对GIP受体激活的所述GIP激动剂肽的EC50为约InM或更低。143.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在所述GIP受体上具有至少约4%的野生型GIP(SEQ ID NO 2)活性。144.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中针对GLP-I受体激活的所述GIP激动剂肽的EC50为约InM或更低。145.根据前述权利要求中任一项所述的肽组合，其中所述GIP激动剂肽在所述GLP-I受...
【专利技术属性】
技术研发人员：RD迪马基，马涛，
申请(专利权)人：印第安纳大学研究及科技有限公司，
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