胰高血糖素类似物制造技术

本发明专利技术提供了用于促进体重减轻或防止体重增长而不影响血糖控制的材料和方法。特别地，本发明专利技术提供了在这些方法中有效的新的胰高血糖素类似物肽。所述肽可以通过具有与人胰高血糖素相比提高的针对GLP-1受体的选择性来介导其作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胰高血糖素类似物及其医疗应用，例如用于治疗摄食过量、肥胖症和超重、胆固醇升高，并且对血糖控制没有影响或者仅有很小的影响。
技术介绍
前胰高血糖素原(pr印roglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被差异性加工而形成多种结构上相关的胰高血糖素原(proglucagon)衍生肽,包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin,OXM)。这些分子参与多种生理功能,包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及摄食调节。胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，并具有如下序列=His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO :1)。胃泌酸调节素(OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的29个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82至89位氨基酸,其序列为Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala (SEQ ID NO :2),并称为“间插肽 I (intervening peptide I) ” 或 IP-1 ;因此,人胃泌酸调节素的完整序列为 Hi s-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala) (SEQ ID NO :3)。GLP-1的主要生物活性片段作为30个氨基酸的、对应于前胰高血糖素原之98至127位氨基酸的C末端酰胺化肽而产生。胰高血糖素通过下述过程来帮助维持血液中的葡萄糖水平结合至肝细胞上的胰高血糖素受体，通过糖原分解使肝 释放以糖原形式储存的葡萄糖。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖释放到血流中，从而防止低血糖症的发生。OXM响应于食物摄入而释放到血液中，并与膳食的卡路里含量成比例。已显示OXM在人中抑制食欲并抑制摄食(Cohen 等，Journal ofEndocrinology and Metabolism,88,4696-4701,2003 ；W0 2003/022304)。除了与GLP-1类似的那些食欲抑制作用以外，OXM —定还通过另一种机制影响体重，这是因为与成对饲养的(pair-fed)大鼠相比，用胃泌酸调节素处理的大鼠示出更低的体重增长(Bloom，Endocrinology 2004，145，2687)。用OXM处理肥胖哨齿类动物还提高了它们的葡萄糖耐量(Parlevliet等,Am J Physiol EndocrinolMetab，294，E142-7，2008)并抑制了体重增长(W0 2003/022304)。OXM活化胰高血糖素受体和GLP-1受体，其对胰高血糖素受体的效力比对GLP-1受体的效力高2倍，但比天然胰高血糖素和GLP-1对它们各自受体的效力低。人胰高血糖素也能够活化这两种受体，但相对于GLP-1受体来说对胰高血糖素受体有强偏好性。另一方面，GLP-1不能活化胰高血糖素受体。胃泌酸调节素的作用机制尚不完全清楚。特别是，不了解激素的一些肝外作用是通过GLP-1受体和胰高血糖素受体介导，还是通过一种或更多种尚未鉴定的受体介导。已显示另一些肽结合并活化胰高血糖素受体和GLP-1受体这二者(Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)以及抑制体重增长和降低摄食量(W0 2006/134340 ；W0 2007/100535 ；W02008/10101 ；W0 2008/152403 ；W02009/155257 和 WO 2009/155258)。肥胖症是日益增多的全球性健康问题，其与多种疾病相关，特别是心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎。因此，已发现肥胖症降低预期寿命。根据世界卫生组织所做出的2005年预测，全世界有4亿成年人(年龄> 15岁)被划归为肥胖。在美国，目前认为肥胖症是仅次于吸烟的可预防性死亡的第二大原因。肥胖症的增多导致糖尿病的增多，约90%的患2型糖尿病的人群可划归为肥胖。全世界有2亿4千6百万人患有糖尿病，预计到2025年将会有3亿8千万人患糖尿病。许多人还有其他心血管风险因素，包括高/异常LDL及甘油三酯和低HDL。因此，有治疗肥胖症的强烈医疗需要。专利技术概述本专利技术提供了具有式R1-X-Z-R2的化合物或其可药用盐，其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、`甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2 是 OH 或 NH2;X是具有式I的肽His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-1le-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)其中X2 选自 Ser 和 Aib ；X16 选自 Glu和 Y;X17 选自 Arg和 Y;X20 选自 Lys 和 Y ;X24 选自 Glu 和 Y ;X27 选自 Leu 和 Y ;X28选自Ser和Y或者不存在；X29是Ala或者不存在；其中，X16、X17、X20、X24、X27和 X28 中的至少一个是 Y ；其中，残基Y各自独立地选自Lys、Cys和Orn ；其中，X的至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合(i)Z1，其中Z1是直接与X的侧链缀合的亲脂部分；或者(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合；并且Z 不存在或者是独立地选自 Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn的I至20个氨基酸单元的序列。在一个实例中，X可具有序列HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLKSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLKAHSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA 或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA。在一些实施方案中，亲脂取代基与第16、17、20、27或28位氨基酸残基相连接。例如，本专利技术的化合物可具有序列H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffL-K (十六烷酰基-异 Glu) -SA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K (十六烷酰基-异 Glu) -DFIEWLLSA-NH2H-H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.23 DK PA201000550;2010.06.25 US 61/358,6231.具有下式的化合物，或者其可药用盐R1-X-Z-R2其中R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2 是 OH 或 NH2 ；X是具有式I的肽His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)其中X2选自Ser和Aib ；X16选自Glu和Y ；X17选自Arg和Y ；X20选自Lys和Y ;X27选自Leu和Y ;X28选自Ser和Y或者不存在；X29是Ala或者不存在；其中，X16、X17、X20、X27和X28中的至少一个是Y ;其中，残基Y各自独立地选自Lys、Cys和Orn ；其中，X的至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合(i)Z1，其中Z1是直接与所述Y的侧链缀合的亲脂部分；或者(ii)Z1Z2,其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与所述Y的侧链缀合；并且 Z 不存在或者是独立地选自 Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn的I至20个氨基酸单元的序列。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有序列HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLKSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLKAHSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA 或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述亲脂取代基与第16、17、20、27或28位氨基酸残基相连接。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是H。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是NH2。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有序列H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffL-K (十六烷酰基-异 Glu) -SA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K (十六烷酰基-异 Glu) DFIEWLLSA-NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃迪·迈尔，迪特·里贝尔，延斯·罗森格伦·道高，马里耶·斯科夫高，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：
国别省市：