胰高血糖素类似物制造技术

本发明专利技术提供了胰高血糖素类似物肽及其用于促进体重减轻或防止体重增长以及治疗肥胖或体重过重及相关病症的用途。所述化合物还可用来改善血糖控制和/或用于治疗糖尿病。所述化合物可特别地通过具有与人胰高血糖素相比提高的对GLP-1受体的选择性来介导其作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了胰高血糖素类似物肽及其用于促进体重减轻或防止体重增长以及治疗肥胖或体重过重及相关病症的用途。所述化合物还可用来改善血糖控制和/或用于治疗糖尿病。所述化合物可特别地通过具有与人胰高血糖素相比提高的对GLP-1受体的选择性来介导其作用。【专利说明】胰高血糖素类似物
本专利技术涉及胰高血糖素类似物及其医学用途，例如在治疗过量食物摄取、肥胖 和体重过重及相关病症、以及胆固醇升高中的用途。所述化合物还可用来改善血糖控制 (glycaemic control)和/或用于治疗糖尿病。
技术介绍
前胰高血糖素原（preproglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中进行 差异加工以形成许多结构相关的胰高血糖素原衍生肽（proglucagon-derived peptide), 包括胰高血糖素（glucagon，Glu)、胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-l，GLP-l)、 胰高血糖素样肽-2 (glucagon-like peptide-2, GLP-2)和泌酸调节肽（oxyntomodulin， 0ΧΜ)。这些分子参与很多种生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及 对摄食量的调节。 胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的氨基酸53至81，并且 具有以下序列 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-A rg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr 泌酸调节肽（0ΧΜ)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的完整29个 氣基酸序列和八肤竣基末端延伸区（如膜商血糖素原的氣基酸82至89，具有序列 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala，并且称为"间插肤 1 (intervening peptidel) " 或 IP-1;因此人泌酸调节肽的全序列是 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)。 GLP-1的主要生物学活性片段是由30个氨基酸的C末端酰胺化的肽产生，其对应 于前胰高血糖素原的氨基酸98至127。 胰高血糖素通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合，引起肝脏通过糖原分解而释 放以糖原形式贮藏的葡萄糖，从而帮助维持血液中的葡萄糖水平。随着这些贮藏被耗尽，胰 高血糖素刺激肝脏通过糖异生合成额外的葡萄糖。该葡萄糖释放到血流中，阻止低血糖的 发生。 0ΧΜ响应于食物摄取而释放到血液中，并且与膳食的卡路里含量成正比。0ΧΜ已 经显示出在人中抑制食欲和抑制食物摄取（Cohen等，Journal of Endocrinology and Metabolism，88,4696-4701，2003 ;W02003/022304)。除了那些与 GLP-1 相似的厌食作用， 0ΧΜ还必须通过另一种机理影响体重，因为用泌酸调节肽处理的大鼠示出比配对喂养的大 鼠较少的体重增长（Bloom，Endocrinology2004，145,2687)。用0ΧΜ处理肥胖大鼠还改善 了其葡萄糖耐量（Parlevliet 等，Am J Physiol Endocrinol Metab，294，E142_7, 2008)并 抑制了体重增长（W02003/022304)。 0ΧΜ激活胰高血糖素和GLP-1受体二者，且对于胰高血糖素受体具有比GLP-1受体 两倍更高的效力，但是与天然胰高血糖素和GLP-1相比对其各自受体的效力更低。人胰高 血糖素也能够激活这两种受体，但是对于胰高血糖素受体比GLP-1受体有更强的偏爱。另 一方面，GLP-1不能激活胰高血糖素受体。还未很好地了解泌酸调节肽的作用机理。特别 是，不知道该激素的一些肝外作用是否通过GLP-1和胰高血糖素受体介导，或是否通过一 种或更多种尚未确认的受体介导。 已经表明另一些肽结合并激活胰高血糖素受体和GLP-1受体二者（Hjort等， Journal of Biological Chemistry，269, 30121-30124,1994)以及抑制体重增长和降低摄 食量（TO2006/134340 ;TO2007/100535 ;TO2008/10101，TO2008/152403, TO2009/155257 和 W02009/155258)。 糖尿病（尤其是2型糖尿病）确立了自己作为21世纪的流行病，估计5%的世界 成年人群患有该疾病。可归于糖尿病的死亡数稳定地增长，目前估计每年有380万例，反映 出用目前可得的治疗不足以实现血糖控制。因此，需要更有效的血糖控制治疗。 肥胖是全球增长的与多种疾病（特别是心血管疾病（cardiovascular disease, CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎）相关的健康问题。 结果，已发现肥胖降低了寿命期望。根据世界卫生组织的2005年预测，世界范围有4亿成 人（年龄> 15)划分为肥胖。在美国，现在认为肥胖是在吸烟后第二主要的可预防性死亡 (preventable death)原因。 肥胖的上升驱使糖尿病的增长，且大约90%患有2型糖尿病的人被划分为肥胖。 世界范围有2. 46亿人患有糖尿病，且到2025年估计将有3. 8亿人患有糖尿病。许多还有 心血管风险因素，包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。 另一些病症与代谢疾病相关，例如高血压、致动脉粥样化的血脂异常 (atherogenic dyslipidemia)、动脉粥样硬化、冠心病、卒中和肥胖相关的炎症。因此，潜在 代谢疾病的治疗可对后续病症有积极的影响。 因此，有很强的对于治疗代谢及相关疾病（例如肥胖、血脂异常和糖尿病）的医药 需要。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供了具有下式的化合物或其可药用盐： R^X-Z-R2 其中 R1为H、(V4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基； R2 为 0H 或 NH2; X为具有式I的肽： His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg -Ala-X20-Asp-Phe-lle-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I) 其中 X2 选自 Ser、D-Ser 和 Aib ; X3 选自 Gin、His 和 Pro ; X12 选自 Lys 和 Y Χ16 选自 Glu 和 Υ ; Χ20 选自 Lys 和 Υ ; Χ24 选自 Glu 和 Υ ; Χ27 选自 Leu和 Υ; X28选自Ser和Υ或不存在； Χ29为Ala或不存在； 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物或其可药用盐：R1‑X‑Z‑R2其中R1为H、C1‑4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2为OH或NH2；X为具有式I的肽：His‑X2‑X3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Tyr‑Ser‑X12‑Tyr‑Leu‑Asp‑X16‑Arg‑Arg‑Ala‑X20‑Asp‑Phe‑Ile‑X24‑Trp‑Leu‑X27‑X28‑X29(I)其中X2选自Ser、D‑Ser和Aib；X3选自Gln、His和Pro；X12选自Lys和YX16选自Glu和Y；X20选自Lys和Y；X24选自Glu和Y；X27选自Leu和Y；X28选自Ser和Y或不存在；X29为Ala或不存在；其中X12、X16、X17、X20、X27和X28中至少一个是Y；其中每个残基Y独立地选自Lys、Cys和Orn；其中至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合：(i)Z1，其中Z1是与Y的侧链直接缀合的亲脂性部分；或(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与Y的侧链缀合；并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪特尔·沃尔夫冈·汉普雷希特，雅各布·林德·托尔博尔格，迪特·里贝尔，
申请(专利权)人：西兰制药公司，勃林格殷格翰国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK