心脏病症的治疗制造技术

本发明专利技术涉及心功能障碍的治疗。特别地，被认为是胰高血糖素-GLP-1双重激动剂化合物的某些化合物施加正性变力作用，同时维持心脏的能量平衡，并因此可优于已知的变力剂(例如多巴酚丁胺、去甲肾上腺素和胰高血糖素)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物(通常是胰高血糖素-GLP-I双重激动剂(dual agonist)化合物)作为变力剂用于治疗心功能障碍(cardiac dysfunction)的用途。
技术介绍
正性变力剂(positive inotropic agent)用于改善血液动力学参数,并因而在患有心肌梗死、心力衰竭或心源性休克的患者中减轻症状以及保护终末器官。心脏需要大量的化学能以支持收缩和舒张工作。因此，通过提高心脏工作，变力剂还增加心脏的能量需求。然而，衰竭或患病的心脏通常是能量短缺的(Ingwall, JS和Weiss, RG. CircRes. 2004 ；95 :135-145)，因此使用变力剂可导致能量耗竭以及最终提高死亡率(Hamad，E等人 American Journal of Cardiovascular Drugs. 2007 ；7 :235-248 ；ffhite, CM. J ClinPharmacol. 1999；39 :442-447)。前胰高血糖素原(pr印roglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中经差异化加工形成多种结构上相关的胰高血糖素原衍生的肽，包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素样肽-I (GLP-I)、胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin，0ΧΜ)。这些分子参与广泛的生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄入的调节。GLP-I的主要生物活性片段是作为30个氨基酸的、C末端酰胺化的肽而产生的，其对应于前胰高血糖素原的第98至127位氨基酸。GLP-I是在肠上皮内分泌L-细胞中通过差异化加工胰高血糖素原而产生的，其是通常由肠的神经内分泌细胞响应于食物而分泌的激素。它甚至在患有长期的2型糖尿病的对象中提高β细胞释放胰岛素。GLP-I治疗比胰岛素治疗有优势，这是因为GLP-I刺激内源性胰岛素分泌，这在血糖水平降低时关闭。通过提高胰岛素的释放和和合成、抑制胰高血糖素的释放以及降低胃排空，GLP-I促进血糖正常。已在正常和缺血后大鼠的心脏(Zhao，T等人 J Pharmacol Exp Ther. 2006 ；317 :1106-1113)、分离的小鼠心脏(Ban, K等人Circulation. 2008 ;117 :2340-2350)以及在患有扩张型心肌病的意识清醒的狗中发现 GLP-I (Hoist，JJ. Physiol Rev. 2007 ；87 =1409-1439)以胰岛素依赖的方式提高心肌的葡萄糖摄取(Nikolaidis, LA等人Am J Physiol HeartCirc Physiol. 2005 ；289 :H2401_H2408 ；Nikolaidis, LA 等人 Circulation. 2004 ；110 955-961)。胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的第53至81位氨基酸，并具有如下序列His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (化合物 I)。膜高血糖素通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合、引起肝通过糖原分解而释放以糖原形式储存的葡萄糖，从而帮助维持血液中的葡萄糖水平。随着这些储备的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生合成额外的葡萄糖。该葡萄糖被释放到血流中，防止低血糖的发生。胰高血糖素具有周知的对心脏的变力作用(Buse，MG等人J Biol Chem. 1973 ；248 :697-706 ;Farah, A和Tuttle,R. J Pharmacol Exp Ther. 1960；129 :49-55 ;Levey,GS和Epstein, SE. Circ Res. 1969 ；24 :151-156 ；Mayer, SE 等人 Circ Res. 1970 ；26 :225-233)。胃泌酸调节素(OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素之完整的29个氨基酸序列以及8肽的羧基末端延伸(前胰高血糖素原的第82至89位氨基酸，序列为Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala (化合物 2),称为“插入妝 I (intervening peptide I) ” 或“IP-1” ；因此，人胃泌酸调节素的完整序列是 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)(化合物3)。OXM响应于食物摄入并且与膳食卡路里含量成比例地释放到血液中。已显示OXM在人中抑制食欲并且抑制食物摄取(Cohen等人，Journal of Endocrinology and Metabolism,88,4696-4701,2003 ；W0 2003/022304)。除了这些与GLP-I类似的厌食作用之外，OXM—定是还通过另一种机制影响体重，因为用胃泌酸调节素处理的大鼠表现出比配对饲喂(pair-fed)之大鼠更少的体重增长(Bloom，Endocrinology 2004,145,2687)。 OXM活化胰高血糖素受体和GLP-I受体，对胰高血糖素受体的效力比对GLP-I受体的效力高出两倍，但是比天然胰高血糖素和GLP-I针对其各自受体的效力要低。胰高血糖素还能活化这两种受体，只是对胰高血糖素受体的偏好性比对GLP-I受体的要高。另一方面，GLP-I不能活化胰高血糖素受体。还不清楚胃泌酸调节素的作用机制。特别地，不清楚该激素的作用是否仅通过胰高血糖素受体和GLP-I受体而介导，还是通过一种或更多种尚未鉴定出的受体来介导。胃泌酸调节素在鳗鱼中的类似物似乎对鳗鱼心脏具有变力作用(Uesaka等人，JExperimental Biol. 2001 ;204，3019-3026)，并且还报道了小鼠中胃泌酸调节素的变力作用(Sowden 等人 Am J Phys Regul Integr Comp Physiol. 2007 ；292 R962-R970)
技术实现思路
本专利技术人发现，某些化合物可用作变力剂(更具体地，正性变力剂)，但与已知的变力剂(例如，多巴酚丁胺、去甲肾上腺素和胰高血糖素)相比，其对心脏的能量状态具有显著更低的作用。因此，这些化合物比已知的变力剂更适合用作治疗剂。不希望受任何特定理论的约束，这些化合物的可用特性可能是由于它们能够活化胰高血糖素受体和GLP-I受体两者。因此，可用于本专利技术方法中的化合物将被称为“胰高血糖素-GLP-I双重激动剂”，或简称为“双重激动剂”。因此，本专利技术提供了胰高血糖素-GLP-I双重激动剂作为正性变力剂在治疗心脏病或心功能障碍中的用途。本专利技术还提供了在治疗心脏病或心功能障碍中用作正性变力剂的胰高血糖素-GLP-I双重激动剂。本专利技术还提供了用于制备治疗心脏病或心功能障碍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约根·索贝格·彼得森，安妮·路易斯·舍尔比，马里耶·斯科夫高，亨利克·迪尤隆德·彼得森，莱娜·阿克塞尔森，迪特·里贝尔，埃迪·迈尔，里·舒尔茨·汉森，克尔德·福斯格劳，比亚内·杜·拉森，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
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