本发明专利技术提供了液体组合物，其包含阿必鲁肽或其变体、缓冲剂、至少一种糖和/或至少一种多元醇、至少一种稳定剂和任选的表面活性剂，其中所述阿必鲁肽在所述液体组合物中保持稳定。如果至少约≥96％的所述阿必鲁肽或其变体在至少一周的时间内在液体组合物中保留为单体，则可认为阿必鲁肽或其变体在液体中保持稳定。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物
本专利技术涉及包含GLP-1激动剂的液体组合物，所述激动剂包括阿必鲁肽(albiglutide)。专利技术背景降血糖药可用于治疗1型和2型糖尿病以降低血液中的葡萄糖浓度。促胰岛素肽如毒蜥外泌肽-4(exendin-4)和GLP-1衍生物目前作为治疗剂用于治疗糖尿病。产品包括和(毒蜥外泌肽-4或艾塞那肽(exenatide))；(利拉鲁肽；与棕榈酰基融合的GLP-1片段)；TRULICITYTM(度拉糖肽；与IgG4Fc区融合的GLP-1类似物)和TANZEUMTM/EPERZANTM。促胰岛素肽包括但不限于肠降血糖素激素，例如抑胃肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，以及其片段、变体和/或缀合物。促胰岛素肽还包括例如毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4。GLP-1是肠中L-细胞在应对食物摄入时所分泌的36个氨基酸长度的肠降血糖素激素。已显示GLP-1以生理学和葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、抑制胃排空、减少食欲和刺激β细胞增殖。在非临床实验中，GLP-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌来说重要的基因的转录和通过促进β细胞新生来促进持续的β细胞能力(Meier等人，Biodrugs.2003；17(2)：93-102)。在健康的个体中，GLP-1通过刺激胰腺的葡萄糖依赖性胰岛素分泌而在调节餐后血糖水平中起到重要作用，使得外周葡萄糖吸收增加。GLP-1也抑制胰高血糖素分泌，导致肝葡萄糖排出量减少。此外，GLP-1延迟胃排空并减缓小肠蠕动，从而延迟食物吸收。在患有2型糖尿病(T2DM)的人中，GLP-1的正常餐后升高不存在或升高量降低(VilsbollT等人，Diabetes.2001.50；609-613)。因此，施用外源GLP-1、肠降血糖素激素或肠降血糖素模拟物的一个原因是为了增强、替代或补充内源性GLP-1，以增加膳食相关的胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌和/或减慢胃肠道蠕动。天然GLP-1具有非常短的血清半衰期(<5分钟)。阿必鲁肽在美国以TANZEUMTM销售，在欧洲以EPERZANTM销售。TANZEUMTM/EPERZANTM的有效成分是阿必鲁肽。阿必鲁肽是由2个拷贝组成的重组融合蛋白，所述拷贝为30个氨基酸序列的经修饰的人胰高血糖素样肽1(GLP-1，片段7-36(A8G))，其与重组人血清白蛋白连续地基因融合。每个GLP-1序列已被修饰，其中用甘氨酸取代第8位的天然存在的丙氨酸，以赋予对二肽基肽酶IV(DPP-IV)介导的蛋白水解的抗性。TANZEUMTM/EPERZANTM被提供为用于皮下注射的30mg阿必鲁肽笔，并且包含40.3mg冻干阿必鲁肽和0.65mL注射用稀释水，用于在重构后以0.5mL的体积递送30mg的剂量。TANZEUMTM/EPERZANTM还提供为50mg的笔，其含有67mg冻干阿必鲁肽和0.65mL注射用稀释剂水，用于在重构后以0.5mL的体积递送50mg的剂量。非活性成分包括153mM甘露醇、0.01％(w/w)聚山梨醇酯80、10mM磷酸钠、117mM海藻糖二水合物。TANZEUMTM/EPERZANTM不含防腐剂。冻干或冷冻干燥的治疗性蛋白(如阿必鲁肽)的制剂具有需要复杂包装的缺点，因为需要单独供应无菌注射用水。此外，冻干制剂通常使用双室注射筒来施用。双室药筒是昂贵的，并且将注射用水与冻干药物混合后，可经长达30分钟至1小时之后，冻干的活性药物才被重构并准备好被注射。因此，对于用于降血糖剂，特别是阿必鲁肽或其变体的液体组合物，仍存在未满足的需求。附图说明图1.研究1.0的制剂F07至F12在t0时的非还原SDS-PAGE凝胶。图2.研究1.0的制剂F07至F12在t0时的还原SDS-PAGE凝胶。图3.来自研究1.0的t2样品的非还原和还原SDS-PAGE凝胶。图4.来自研究1.1的制剂F01-F07在t0时的非还原SDS-PAGE凝胶。图5.来自研究1.1的制剂F08-F14在t0时的非还原SDS-PAGE凝胶。图6.来自研究1.1的制剂F01-F07在t1时的非还原SDS-PAGE凝胶。图7.来自研究1.1的制剂F08-F14在t1时的非还原SDS-PAGE凝胶。图8.来自研究1.1的制剂F01-F07在t2时的非还原SDS-PAGE凝胶。图9.来自研究1.1的制剂F01-F07在t2时的非还原SDS-PAGE凝胶。图10.来自研究1.2的制剂F01至F08在t0时的非还原SDS-PAGE凝胶。图11.来自研究1.2的制剂F09至F16在t0时的非还原SDS-PAGE凝胶。图12.来自研究1.2的制剂F01至F18在t1时的非还原SDS-PAGE凝胶。图13.来自研究1.2的制剂F09至F16在t1时的非还原SDS-PAGE凝胶。图14.来自研究1.2的制剂F09至F16在t2时的非还原SDS-PAGE凝胶。图15.来自研究1.2的制剂F09至F16在t2时的非还原SDS-PAGE凝胶。图16.根据PLS1模型的pH和柠檬酸盐的影响，使用RPHPLC在t22在25℃的纯度作为终点。蛋白质浓度固定为50mg/mL，精氨酸为100mM，海藻糖为117mM。图17.根据PLS1模型的PS80和蛋白质浓度的影响，使用RPHPLC在t22在25℃的纯度作为终点。柠檬酸盐固定在10mM，pH为6.0，精氨酸为100mM，海藻糖为117mM。图18.根据PLS1模型的精氨酸和海藻糖的影响，使用RPHPLC在t22在25℃的纯度作为终点。柠檬酸盐固定在10mM，pH为6.0，蛋白质浓度为50mg/mL。图19.根据PLS2模型的pH和柠檬酸盐的影响，使用在t22处在5°和25℃的二聚体含量作为终点。蛋白质浓度固定为50mg/mL，精氨酸为100mM，海藻糖为117mM。图20.根据PLS2模型的PS80和蛋白质浓度的影响，使用在t22处在5°和25℃的二聚体含量作为终点。柠檬酸盐固定在10mM，pH为6.0，精氨酸为100mM，海藻糖为117mM。图21.根据PLS2模型的精氨酸和海藻糖的影响，使用在t22处在5°和25℃的二聚体含量作为终点。柠檬酸盐固定在10mM，pH为6.0，蛋白质浓度为50mg/mL。图22.根据PLS1模型的pH和柠檬酸盐的影响，使用通过cIEF在t22在5°的主峰纯度作为终点。蛋白质浓度固定为50mg/mL，精氨酸为100mM，海藻糖为117mM。图23.根据PLS1模型的PS80和蛋白质浓度的影响，使用cIEF在t22处在5°的主峰纯度作为终点。柠檬酸盐固定在10mM，pH为6.0，精氨酸为100mM，海藻糖为117mM。图24.根据PLS1模型的精氨酸和海藻糖的影响，使用cIEF在t22处在5°的主峰纯度作为终点。柠檬酸盐固定在10mM，pH为6.0，蛋白质浓度为50mg/mL。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了包含阿必鲁肽、缓冲剂、至少一种糖和/或至少一种多元醇、至少一种稳定剂和任选的表面活性剂的液体组合物，其中所述阿必鲁肽在所述液体组合物中保持稳定。如果在避光时，在至少一周的时间内，至少≥96％的所述阿必鲁肽在液体组合物中保持为单体，则可认为阿必鲁肽在液体中保持稳定。在另一个实本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种液体组合物，其包含多肽、至少一种缓冲剂、至少一种糖和/或至少一种多元醇、至少一种稳定剂和任选至少一种表面活性剂，所述多肽与SEQ ID NO:1中所示的多肽具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性，或者所述多肽与在C端和/或N端被截短的SEQ ID NO:1所示的多肽具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性，其中所述多肽在所述液体组合物中保持稳定。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.25 US 62/016,8061.一种液体组合物，其包含多肽、至少一种缓冲剂、至少一种糖和/或至少一种多元醇、至少一种稳定剂和任选至少一种表面活性剂，所述多肽与SEQIDNO:1中所示的多肽具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性，或者所述多肽与在C端和/或N端被截短的SEQIDNO:1所示的多肽具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性，其中所述多肽在所述液体组合物中保持稳定。2.权利要求1的液体组合物，其中所述多肽与SEQIDNO:1相比在N-末端被截短了1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸或者所述多肽在整个序列上与SEQIDNO:1具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。3.权利要求1或2的液体组合物，其中所述多肽与SEQIDNO:1相比在C-末端被截短了1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸或所述多肽在整个序列上与SEQIDNO:1具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。4.权利要求1至3中任一项的液体组合物，其中所述缓冲剂包括在所述液体组合物中的浓度为约5mM至约15mM的柠檬酸钠。5.权利要求1至4中任一项的液体组合物，其中所述缓冲剂包括在所述液体组合物中的浓度为约5mM至约10mM的琥珀酸盐。6.权利要求1至5中任一项的液体组合物，其中所述液体组合物包括在所述液体组合物中的浓度为约72mM至约207mM的至少一种糖。7.权利要求1至6中任一项的液体组合物，其中所述稳定剂包括在所述液体组合物中的浓度为约50mM至约125mM的精氨酸。8.权利要求1至7中任一项的液体组合物，其中所述稳定剂或所述缓冲剂包括在所述液体组合物中...
【专利技术属性】
技术研发人员：L张，D道塞特，DP内斯塔，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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