CD19‑抗体药物偶联物的优化给药制造技术

本发明专利技术公开了CD19‑抗体药物偶联物的优化给药方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年4月8日提交的美国临时专利申请号61/976,790的权益和优先权。序列表名称为0019-00411PC ST25.txt的3KB的序列表于2015年4月1日生成，其通过引用纳入本文。
本专利技术涉及使用CD19-抗体药物偶联物治疗B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL或ALL)的优化剂量方案。专利技术背景CD19是免疫球蛋白超家族成员。参见例如，Tedder和Isaacs,J Immunol,143:712-717(1989)以及Del Nagro等，Immunol Res,31:119-131(2005)。其是未知由B谱系以外的任何细胞表达的B细胞特异性标记物。CD19表达在恶性转化后维持，因此，CD19发现于大多数B-细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤患者的恶性细胞上。参见例如，Nadler等，J Immunol,131:244-250(1983)；Anderson等，Blood,63:1424-1433(1984)；以及Scheuermann和Racila,Leuk Lymphoma,18:385-397(1995)。SGN-CD19A是一种由三种组分组成的CD19-引导的抗体-药物偶联物(ADC)：1)人源化抗体hBU12，特异性结合人CD19，2)微管破坏剂单甲基澳瑞他汀F(MMAF)，和3)稳定的接头，马来酰亚胺己酰基，其将MMAF共价接合至hBU12。提出的作用机理(MOA)是由SGN-CD19A结合至细胞表面上的CD19引发，之后是ADC的内化。在转运至溶酶体之后，递送的药物(cysmcMMAF)通过抗体运载体的蛋白水解降解释放。释放的药物结合至微管蛋白破坏了微管网络，导致细胞周期阻滞和凋亡。近期在治疗患有B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的患者的1期临床试验中评估了SGN-CD19A的活性。试验目的在于提供SGN-CD19A分子在人类患者群体中的安全性信息。临床试验还提供了SGN-CD19A分子在治疗B-ALL中的药代动力学和功效的数据。为了最优地使用药物，优化的给药方案对处方医生非常有用。本专利技术解决了这个和其他问题。
技术实现思路
本文提供治疗患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的对象的方法，包括先给予CD19-抗体药物偶联物的加载剂量，其中所述CD19-抗体药物偶联物(CD19-ADC)是偶联至mcMMAF分子的人源化BU12抗体，然后给予所述CD19-抗体药物偶联物的维持剂量，其中所述维持剂量是每三周给予2.0mg/kg体重。人源化hBU12抗体具有SEQ ID NO:1的轻链可变区和SEQ ID NO:2的重链可变区。在一些实施方式中，对象具有高疾病负荷并且对用CD19ADC的治疗敏感；这类对象的加载剂量是2.0mg/kg体重并且在三周循环的第一天和第八天给予。在维持剂量开始前可给予2、3或4个加载剂量或者可在单一三周循环给予加载剂量。2.0mg/kg维持剂量在三周循环的第一天给予，持续多个三周循环。在一些实施方式中，维持剂量的给予持续1-10个三周循环。在其他实施方式中，维持剂量的给予持续10-20个三周循环。在优选实施方式中，给予CD19ADC是静脉内给予。在其他实施方式中，CD19ADC维持剂量以维持胚细胞上CD19受体90％占据的剂量进行给予。在一个实施方式中，本专利技术提供治疗患有ALL、具有高疾病负荷并对用CD19ADC的治疗敏感的对象的方法，所述方法使用加载剂量然后用维持剂量。该对象用5mg/kg加载剂量的CD19-ADC治疗，所述CD19-ADC是偶联至mcMMAF分子的人源化BU12抗体，其在三周循环的第一天和第八天给予。在维持剂量开始前可给予2、3或4个加载剂量或者可在单一三周循环给予加载剂量。3mg/kg维持剂量在三周循环的第一天给予，持续多个三周循环。在一些实施方式中，维持剂量的给予持续1-10个三周循环。在其他实施方式中，维持剂量的给予持续10-20个三周循环。在优选实施方式中，给予CD19ADC是静脉内给予。在其他实施方式中，CD19ADC维持剂量以维持胚细胞上CD19受体90％占据的剂量进行给予。在一个实施方式中，本文提供治疗患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的对象的方法，所述方法包括给予固定剂量的CD19-抗体药物偶联物，其中所述CD19-抗体药物偶联物(CD19-ADC)是偶联至mcMMAF分子的人源化BU12抗体，其中所述剂量的强度为约1mg/kg/周。人源化hBU12抗体具有SEQ ID NO:1的轻链可变区和SEQ ID NO:2的重链可变区。在一个实施方式中，所述固定剂量是1.6mg/kg体重并且在三周循环的第一天和第七天给予。在其他实施方式中，所述固定剂量是2.2mg/kg体重并且每两周给予。在其他实施方式中，所述固定剂量是3.0mg/kg体重并且每三周给予。在一些实施方式中，固定剂量的给予持续1-10个循环。在其他实施方式中，固定剂量的给予持续10-20个循环。在其他实施方式中，固定剂量的给予持续多至50个循环。在优选实施方式中，给予CD19ADC是静脉内给予。在其他实施方式中，CD19ADC维持剂量以维持胚细胞上CD19受体90％占据的剂量进行给予。定义术语“CD19”表示“分化蛋白19的簇”，一种在人B细胞上表达的人蛋白。人CD19的氨基酸序列是已知的并且公开于，例如，NCBI参考序列：NP_001171569.1。本文所用“紊乱”和术语“CD19相关紊乱”和“CD19相关疾病”表示能从本文所述CD19-抗体药物偶联物(CD19-ADC)(例如SGN-CD19A)的治疗中受益的任何病症。这些疾病包括慢性和急性疾病或失调，包括使哺乳动物倾向于发生所提及疾病的病理状况。本文治疗的非限制性示例或紊乱包括CD19表达性癌症，包括恶性血液病、良性和恶性的肿瘤、白血病和淋巴系恶性肿瘤，以及炎症、血管和免疫紊乱。紊乱的具体示例如上文所述。B细胞恶性肿瘤，还称为B细胞系恶性肿瘤，可用本专利技术方法治疗。术语B细胞恶性肿瘤包括衍生自B细胞谱系的细胞的任何恶性肿瘤。本文所用术语“治疗”和“处理”等旨在包括能导致任何临床所需效果或有益效果的针对疾病或紊乱的治疗性或抑制性措施，包括但不限于缓解或缓和一种或多种症状、回复、减缓或停止疾病或紊乱的进展。例如，治疗可包括在临床或诊断症状发作后通过给予对象抗CD19抗体或其他CD19结合剂来减少或消除CD19表达紊乱的临床或诊断症状。治疗可通过症状严重性、症状数量或复发频率的降低来得到证实。除非另有说明，术语“对象”或“患者”可互换使用，表示哺乳动物例如人类患者和非人类灵长类，以及实验室动物例如兔、狗、猫、大鼠、小鼠和其他动物。因此，术语“对象”或“患者”表示可给予本专利技术CD19结合剂的任何哺乳动物患者或对象。在优选实施方式中，术语对象或患者表示人类患者。本专利技术对象包括诊断患有CD19表达性癌症，包括例如B细胞淋巴瘤或B细胞白血病，包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病的那些。在一些实施方式中，所述对象具有难治性或复发的CD19表达性癌症。患有难治性CD19表达性癌症的对象是对治疗不响应的对象，即虽然治疗但仍持续经历疾病进展的对象。复发的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有急性淋巴细胞白血病的对象的方法，所述方法包括步骤：a)给予CD19‑抗体药物偶联物的加载剂量，其中所述CD19‑抗体药物偶联物(CD19‑ADC)是偶联至mcMMAF分子的人源化BU12抗体，然后b)给予所述CD19‑抗体药物偶联物的维持剂量，其中所述CD19‑抗体药物偶联物的维持剂量是2.0mg/kg体重并且每三周给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.08 US 61/976,7901.治疗患有急性淋巴细胞白血病的对象的方法，所述方法包括步骤：a)给予CD19-抗体药物偶联物的加载剂量，其中所述CD19-抗体药物偶联物(CD19-ADC)是偶联至mcMMAF分子的人源化BU12抗体，然后b)给予所述CD19-抗体药物偶联物的维持剂量，其中所述CD19-抗体药物偶联物的维持剂量是2.0mg/kg体重并且每三周给予。2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有高疾病负荷并且对用CD19ADC的治疗敏感。3.如权利要求2所述的方法，其中所述加载剂量是2.0mg/kg体重并且在三周循环的第一天和第八天给予。4.如权利要求3所述的方法，其中所述加载剂量的给予持续一个三周循环。5.如权利要求3所述的方法，其中所述加载剂量的给予持续...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·赵，T·艾伯特森，T·韩，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US