含叔胺药物物质的靶向递送制造技术

本申请涉及含叔胺药物物质的靶向递送。公开了化合物和组合物，其中季铵化的药物单元连接至靶向配体单元，在靶向的作用位点处从中释放含叔胺药物。也公开了使用本发明专利技术的化合物和组合物治疗特征在于靶向的异常细胞，如癌症或自身免疫疾病的疾病的方法。自身免疫疾病的疾病的方法。自身免疫疾病的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
含叔胺药物物质的靶向递送
[0001]本申请是中国专利申请号201580061461.2的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年9月11日提交的美国申请系列号62/049,206，2014年12月3日提交的美国申请系列号62/087,218，和2014年12月4日提交的美国申请系列号62/087,755的优先权，其全部内容通过引用纳入。
[0004]专利技术背景
[0005]本专利技术涉及用于含叔胺药物向与给定疾病状态相关的异常细胞或这类细胞附近靶向递送的配体
‑
药物偶联物(LDC)。这种LDC的靶向配体使异常细胞，而不是远离异常细胞的正常细胞选择性接触含叔胺药物。通过由LDC的靶向配体结合在异常细胞上或其附近在所需的作用位点处浓缩药物来实现这种选择性接触。因此，减少了远端正常细胞对药物的暴露，由此降低了不希望的副作用，同时降低了异常细胞对疾病状态的贡献。
[0006]一般而言，LDC的设计包括考虑多种因素，包括药物具有接头部分接合的位点的要求，该接头部分使药物连接至靶向配体并且能够在靶位点处释放药物。含叔胺化合物可能没有合适的接合位点，因而需要对母体药物进行修饰用于接合至LDC的接头部分。在这些情况中，释放的药物不是母体药物，而是经修饰的药物。例如，可通过去除其胺取代基之一来修饰含叔胺药物以提供仲胺，其然后可通过含羰基的官能团整合至LDC。然而，与母体含叔胺药物相比，通常经修饰的药物将具有明显降低的生物活性，或其他药物性质上不希望的变化。
[0007]由于难以提供偶联的替代位点并且希望保留含叔胺药物的最大生物活性，本领域需要使用叔胺氮作为偶联位点以允许在靶向的作用位点处释放完全活性含叔胺药物的LDC。即使降低的生物活性或其它药物性质的变化通过去除其氮取代基之一改变含叔胺药物而变为可容忍的，或者当可得到或可导入偶联的替代位点而不对所需生物活性产生严重后果时，本领域仍然需要用叔胺氮作为偶联位点。存在这种需要是因为无法预期可能由含叔胺药物呈现的可能偶联位点中的哪个将提供活性药物的最高效释放并因此是最有活性的LDC。

技术实现思路

[0008]本专利技术的原理实施方式是配体药物偶联物(LDC)组合物，其中LDC组合物由式1的结构表示
[0009][0010]其中“配体”来自靶向部分，其选择性结合至靶部分；L
b
是配体共价结合部分；Q1是A
a
‑
W
w
，其中A是任选的延伸单元，使得当A不存在时下标a是0或者当A存在并且任选地包含2、3或4个亚基时a是1；Q2是W
′
w
′
‑
E
‑
，其中Q2在存在时结合至V、Z1、Z2或Z3；W
w
和W
′
w
′
是可切割单元；其中与血清蛋白酶相比，Q1的W
w
能够被调节性或胞内蛋白酶选择性切割，其中与正常细胞相比，所述胞内或调节性蛋白酶可能或可能不对靶向的异常或其他不需要的细胞有更大特异性，或者能够被靶向的异常或其他不需要细胞以与正常细胞相比更大量分泌的蛋白酶选择性切割，或者能够通过二硫键交换被谷胱甘肽切割，或者在与血清的生理pH相比溶酶体中存在的较低pH条件下更易于发生水解反应，并且Q2的W
′‑
E提供可由胞内糖苷酶切割的糖苷键，其中与正常细胞相比，所述糖苷酶可能或可能不对靶向的异常或其他不需要的细胞有更大特异性，或者能够被与正常细胞相比在靶向的异常或其他不需要的细胞中以更大量分泌的糖苷酶选择性切割，其中所述下标w是0或1，使得当w是0时W不存在或者w是1时W存在，并且w
′
是0或1，其中当w
′
是0时W
′‑
E不存在或者w
′
是1时W
’‑
E存在，并且其中w+w
′
是1(即，W，W
′
中的一个且仅一个存在)；V、Z1、Z2和Z3是＝N
‑
或＝C(R
24
)
‑
，其中R
24
是氢或任选取代的烷基、烯基、或炔基，或卤素，
‑
NO2，
‑
CN或其他吸电子基团，供电子基团，
‑
Q2，或
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
，其中当w是1时，V、Z1、Z2和Z3中的至少一个是＝C(R
24
)
‑
，并且当w
′
是1时V、Z1、Z2和Z3中的至少2个是＝C(R
24
)
‑
，
[0011]条件是，当w是1时，Q2不存在并且一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且Q1‑
J
‑
和
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
取代基互相邻位或对位，
[0012]条件是当w
′
是1时，一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一并且一个且仅一个其他R
24
是Q2使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时，Q2结合至V、Z1、Z2、Z3中的另一个，并且Q2和
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
取代基互相邻位或对位；
[0013]R8和R9独立地是氢，任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基或杂芳基；E和J独立地是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
33
)
‑
，其中R
33
是氢或任选取代的烷基；R
’
是氢或是卤素、
‑
NO2、
‑
CN或其他吸电子基团，或是供电子基团；D
+
表示含季铵化叔胺药物D的结构；并且p是1
‑
24的平均载药量；其中所述蛋白酶切割、二硫键交换、酸水解或糖苷酶切割导致D从总LDC组合物的LDC排出。
[0014]在一些方面中，靶向部分是抗体，从而定义抗体药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种配体药物偶联物(LDC)组合物，其中LDC组合物由式1的结构表示：其中LU是接头单元；“配体”是来自靶向部分的配体单元(L)，其中L选择性结合至靶部分；L
b
是配体共价结合部分；Q1是A
a
‑
W
w
，其中A是任选的延伸单元，任选地包含2、3或4个亚基，使得当下标a是0时A不存在并且当a是1时A存在；Q2是W
′
w
′
‑
E，其中Q2在存在时结合至V、Z1、Z2或Z3；W
w
和W
′
w
′
是可切割单元；其中与血清蛋白酶相比，Q1的W
w
能够被调节性或胞内蛋白酶选择性切割，或通过二硫键交换被谷胱甘肽切割或与生理pH相比在溶酶体中存在的较低pH条件下(即，更酸性条件下)更易于发生水解反应，并且Q2的W
′‑
E提供了可被位于胞内的糖苷酶切割的糖苷键，并且其中下标w是0或1，其中当w是1时W存在或w是0时W不存在，并且w
′
是0或1，其中当w
′
是0时W
′‑
E不存在并且当w
′
是1时W
′‑
E存在，并且其中w+w
′
是1(即，W、W
’
中一个且仅一个存在)；V、Z1、Z2和Z3是＝N
‑
或＝C(R
24
)
‑
，其中R
24
是氢或任选取代的烷基、烯基或炔基，或卤素，
‑
NO2，
‑
CN或其他吸电子基团，供电子基团，
‑
Q2，或
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
，其中当w是1时，V、Z1、Z2和Z3中至少一个是＝C(R
24
)
‑
，并且当w
’
是1时，V、Z1、Z2和Z3中至少两个是＝C(R
24
)
‑
；条件是当w是1时，Q2不存在并且一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且Q1‑
J
‑
和
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
取代基互相邻位或对位；条件是当w
′
是1时，一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当可变基团是＝C(R
24
)
‑
时，
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且一个且仅一个其他R
24
是Q2使得当可变基团是＝C(R
24
)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：