缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及由与治疗分子连接的细胞穿透肽载体形成的缀合物，其中所述肽载体由特定结构域定义，并且所述治疗分子是由三核苷酸重复形成的核酸。本发明专利技术进一步涉及这种缀合物在治疗方法中或作为药物的用途，特别是在三核苷酸重复病症例如强直性肌营养不良症(DM1)的治疗中的用途。中的用途。中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缀合物及其用途


[0001]本专利技术涉及肽载体与治疗分子的缀合物，其中所述肽载体由特定结构域定义，并且所述治疗分子是由三核苷酸重复形成的核酸。本专利技术进一步涉及这种缀合物在治疗方法中或作为药物的用途，特别是在三核苷酸重复病症例如强直性肌营养不良(DM1)的治疗中的用途。

技术介绍

[0002]核酸疗法是能够改变人类医疗保健的基因组药物。研究表明，此类疗法可以在广泛的疾病领域中得到应用。特别地，应用基于反义寡核苷酸的方法来调节mRNA表达已成为精准医学前沿的理想治疗手段。
[0003]然而，这些有前景的反义疗法的治疗发展受到细胞外显率不足和分布特征差的阻碍。
[0004]因此，迫切需要改善反义寡核苷酸的递送，以便为遗传性疾病，如毁灭性三核苷酸重复病症，提供更有效的疗法。
[0005]三核苷酸重复病症是一种遗传性疾病，其特征是基因组DNA中三个核苷酸的特定序列的重复数量异常多，也称为三核苷酸重复扩增。三核苷酸重复扩增是一种特定类型的微卫星重复，通常称为微卫星扩增。典型地，在正常健康受试者中存在重复的阈值数量，如果超过此数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种缀合物，其包含：与治疗分子共价连接的肽载体；其中所述肽载体的总长度为40个或更少的氨基酸，并且包含：两个或多个阳离子结构域，每个阳离子结构域包含至少4个氨基酸残基，以及一个或多个疏水性结构域，每个疏水性结构域包含至少3个氨基酸残基，其中所述肽载体不含人工氨基酸残基；并且其中所述治疗分子包含核酸，其中所述核酸包含多个三核苷酸重复。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述核酸包含多个选自GTC、CAG、GCC、GGC、CTT和CCG重复的三核苷酸重复。3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中所述核酸包含多个CAG重复。4.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中所述核酸包含5
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20个三核苷酸重复，优选5
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10个三核苷酸重复，优选7个三核苷酸重复。5.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中所述核酸与三核苷酸重复扩增结合。6.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中所述肽载体由天然氨基酸残基组成。7.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中每个阳离子结构域的长度为4至12个氨基酸残基，优选为4至7个氨基酸残基。8.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中每个阳离子结构域包含至少40％、至少45％、至少50％的阳离子氨基酸。9.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中每个阳离子结构域包含精氨酸、组氨酸、β
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丙氨酸、羟脯氨酸和/或丝氨酸残基，优选地其中每个阳离子结构域由精氨酸、组氨酸、β
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丙氨酸、羟脯氨酸和/或丝氨酸残基组成。10.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中所述肽载体包含两个阳离子结构域。11.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中每个阳离子结构域包含以下序列之一：RBRRBRR(SEQ ID NO:1)、RBRBR(SEQ ID NO:2)、RBRR(SEQ ID NO:3)、RBRRBR(SEQ ID NO:4)、RRBRBR(SEQ ID NO:5)、RBRRB(SEQ ID NO:6)、BRBR(SEQ ID NO:7)、RBHBH(SEQ ID NO:8)、HBHBR(SEQ ID NO:9)、RBRHBHR(SEQ ID NO:10)、RBRBBHR(SEQ ID NO:11)、RBRRBH(SEQ ID NO:12)、HBRRBR(SEQ ID NO:13)、HBHBH(SEQ ID NO:14)、BHBH(SEQ ID NO:15)、BRBSB(SEQ ID NO:16)、BRB[Hyp]B(SEQ ID NO:17)、R[Hyp]H[Hyp]HB(SEQ ID NO:18)、R[Hyp]RR[Hyp]R(SEQ ID NO:19)或其任意组合；优选地，其中每个阳离子结构域由以下序列之一组成：RBRRBRR(SEQ ID NO:1)、RBRBR(SEQ ID NO:2)、RBRR(SEQ ID NO:3)、RBRRBR(SEQ ID NO:4)、RRBRBR(SEQ ID NO:5)、RBRRB(SEQ ID NO:6)、BRBR(SEQ ID NO:7)、RBHBH(SEQ ID NO:8)、HBHBR(SEQ ID NO:9)、RBRHBHR(SEQ ID NO:10)、RBRBBHR(SEQ ID NO:11)、RBRRBH(SEQ ID NO:12)、HBRRBR(SEQ ID NO:13)、HBHBH(SEQ ID NO:14)、BHBH(SEQ ID NO:15)、BRBSB(SEQ ID NO:16)、BRB[Hyp]B(SEQ ID NO:17)、R[Hyp]H[Hyp]HB(SEQ ID NO:18)、R[Hyp]RR[Hyp]R(SEQ ID NO:19)或其任意组合。12.根据任一前述权利要求所述的缀合物，其中每个疏水性结构域的...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修，
申请(专利权)人：英国研究与创新组织肌肉学研究协会国家医疗保健研究所索邦大学，
类型：发明
国别省市：