本发明专利技术涉及一种叶酸/顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(FA/CAD/HSA)组合物及其制备方法和应用。该组合物是由顺式乌头酸酐键阿霉素和人血清白蛋白通过化学偶联而成的靶向给药系统，具有pH敏感释药功能和一定的肿瘤靶向性，能够在杀伤肿瘤细胞的同时降低阿霉素的毒性，有益于临床应用。有益于临床应用。
【技术实现步骤摘要】
一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术属于靶向药物
，具体涉及阿霉素偶联白蛋白的药物制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
[0002]癌症化疗中面临的一个主要问题是化疗药物缺乏对肿瘤细胞或组织的选择性或靶向性，这样药物容易对正常的细胞和组织造成损害。阿霉素属于蒽环类抗生素，是最有效的细胞毒性药物之一，可用作多种癌症的化疗药物，但同时也会对其他正常细胞和组织，特别是心脏、神经、骨髓产生严重毒副作用，因此需要对阿霉素进行相应处理，设计一种高效的药物靶向递送体系尤为重要。
[0003]尽管目前已有相关专利公开了阿霉素与白蛋白偶联的组合物，但是都有多个缺点，因此需要改善组成结构和制备方法使得组合物的安全性更高以及肿瘤杀伤作用更强，同时使得工艺流程更简便高效。
技术实现思路
[0004]有鉴于此，本专利技术制备的一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物具有酸性敏感特性，且有一定的肿瘤靶向性，可以降低游离阿霉素所导致的心脏和肾脏毒性。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物，所述组合物由摩尔比为5～10:1的顺式乌头酸酐键阿霉素和人血清白蛋白制成。
[0007]优选的，所述组合物由摩尔比为10:1的顺式乌头酸酐键阿霉素和人血清白蛋白制成。
[0008]本专利技术还提供了一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物的制备方法，所述组合物的制备方法为：将顺乌头酸酐阿霉素(CAD)、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐(EDCI)与N
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羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于pH6
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8的缓冲液中，进行第一次避光搅拌反应，然后将溶于pH6
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8的缓冲液的人血清白蛋白(HSA)加入，进行第二次搅拌反应，最后离心取上清液，经分离纯化得顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物。
[0009]优选的，所述分离纯化具体为将上清液用25kD透析袋透析24小时，再用SepHadex 25柱分离得顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物。
[0010]优选的，所述制备方法中第一次避光搅拌反应4小时，第二次搅拌反应24小时。
[0011]优选的，所述制备方法中的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
[0012]优选的，所述制备方法中缓冲液的pH为7.4。
[0013]优选的，所述制备方法中离心步骤的转速为4000rpm，时间为5分钟。
[0014]本专利技术的另一目的是提供一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(FA/CAD/HSA)组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
[0015]优选的，所述的癌症为宫颈癌、黑色素瘤、急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌。
[0016]优选的，所述的癌症为肝癌。
[0017]本专利技术还提供了一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(FA/CAD/HSA)组合物加入药学上可接受的辅料制备成水针剂或粉针剂。
[0018]本专利技术的有益效果：
[0019](1)本专利技术制备的顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物具有肿瘤pH敏感释药特性和一定的肿瘤靶向性，能够提高药物在肿瘤部位的蓄积，降低阿霉素治疗过程中带来的心脏和肾脏毒性，有益于提高临床使用的安全性。
[0020](2)本专利技术的顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物制备工艺简单，适用于大量生产。
[0021](3)本专利技术的顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物能够加入药学上可接受的辅料制备成水针剂或粉针剂，用于制备治疗癌症药物，所述的癌症为急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌。
附图说明
[0022]图1为本专利技术CAD/HSA的紫外扫描谱图；1为CAD，2为HSA，3为CAD/HSA。
[0023]图2为本专利技术CAD/HSA的傅立叶变换红外吸收光谱(FTIR)图；A为CAD，B为HSA，C为CAD/HSA。
[0024]图3为本专利技术CAD/HSA中的DOX在不同pH条件下的体外释放图。
[0025]图4为本专利技术的CAD/HSA在HepG2细胞和293T细胞中的MTT实验图。
具体实施方式
[0026]本专利技术公开了一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。以下提供具体实施例以实现本专利技术技术，但不限于这些实施例。
[0027]实施例1 CAD/HSA的制备工艺及表征
[0028](1)顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物的制备，所述顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)的摩尔比为20:10:1。
[0029]取7mg顺式乌头酸酐阿霉素(CAD)、8mg 1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐(EDCI)、6mg N
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羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于3mL pH7.4的磷酸盐缓冲液中，避光搅拌4小时；
然后将66.7mg的人血清白蛋白(HSA)溶于2mL pH7.4的磷酸盐缓冲液中，将反应液加入人血清白蛋白(HSA)溶液中，室温搅拌24小时，最后4000rpm，5min离心取上清液，25kD透析袋透析24小时，用SepHadex 25柱分离游离的顺式乌头酸酐键阿霉素(CAD)，纯化产物冷冻干燥得顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)。
[0030]本专利技术所有实施例中所使用的顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物均由本方法制得。
[0031](2)顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物合成的表征实验
[0032]紫外扫描：将上述(1)合成的CAD/HSA组合物经SepHadex 25柱纯化后，称取少量CAD溶于DMSO中配制成20μg/mL的溶液，HSA、CAD/HSA溶于水本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白组合物，所述组合物由摩尔比为5～10:1的顺式乌头酸酐键阿霉素和人血清白蛋白制成。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物由摩尔比为10:1的顺式乌头酸酐键阿霉素和人血清白蛋白制成。3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法为：将顺乌头酸酐阿霉素、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐与N
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羟基琥珀酰亚胺溶于pH6
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8的缓冲液中，进行第一次避光搅拌反应，然后将溶于pH6
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8的缓冲液的人血清白蛋白加入，进行第二次搅拌反应，最后离心取上清液，经分离纯化得顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白组合物。4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述分离纯化具体为将上清液用25kD透析袋透析24小时，再用SepHadex ...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红玉，王加涛，余兰，邹玥，乔志伟，李洋，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：
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