一种靶向无痕释放药物缀合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种靶向无痕释放药物缀合物及其制备方法与应用，所述靶向无痕释放药物缀合物，其具有式I所示的结构式：其中，R1选自RGD肽、环RGD肽，RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物、且RGD肽、环RGD肽、RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物的赖氨酸侧链氨基在式I所示的结构式中形成酰胺键进行偶联；R2为

【技术实现步骤摘要】
一种靶向无痕释放药物缀合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种靶向无痕释放药物缀合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]柯义巴肽A(Coibamide A，CA)是2008年McPhail等从巴拿马海洋蓝藻Leptolyngbya sp.中分离得到的一种海洋天然产物。它是一种富含多个N
‑
甲基化氨基酸的环脂肽，对多种癌细胞具有低的纳摩尔级的细胞生长抑制活性，是具有潜在优势的抗癌先导化合物。本专利技术人在先研究中，利用固相合成方法首次完成了CA的全合成，并对CA的结构进行修正。通过构效关系研究，本专利技术人发现了与CA具有同等的抗增殖活性，结构相对简单的CA类似物，[MeAla3
‑
MeAla6]‑
coibamide(1a)。具体结构如下所示：
[0003][0004]然而在随后的研究中，本专利技术人发现在动物体内静脉注射1mg/kg的1a会产生较大的毒性和副作用。基于柯义巴肽A及其类似物1a水溶性较差，毒性大等不足，专利技术人进行了进一步的修饰，获得了一种酶切响应的复合物RGD
‑
VC
‑
CA(专利：CN201711320821.3，公开号为CN109908363A)，该专利以一种柯义巴肽A类似物通过对组织蛋白酶B响应的无痕释放的接头(Linker)与靶向基团连接，并实现在肿瘤部位的释放，获得了一定的效果。但由于酶切响应复合物释放效率低，抑瘤活性需要提高。如何进一步降低柯义巴肽A及其类似物的毒性，提高治疗效率是研究过程中亟需解决的难题。

技术实现思路

[0005]为解决上述问题，本专利技术进一步对于柯义巴肽A及其类似物进行修饰，获得了一种肿瘤微环境条件下药物释放性能更好，治疗效率更高的化合物。
[0006]本专利技术一个方面提供了靶向无痕释放药物缀合物，其具有式I所示的结构式：
[0007][0008]其中，R1选自RGD肽、环RGD肽，RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物、且RGD肽、环RGD肽、RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物的赖氨酸侧链氨基在式I所示的结构式中形成酰胺键进行偶联；
[0009]R2为
‑
CH3、
‑
CH2OC(CH3)3、
‑
CH2OH；
[0010]R3为
‑
CH3、
‑
CH2O C(CH3)3；
[0011]A
‑
为CF3CO2‑
、Cl
‑
、CH3COO
‑
。
[0012]在本专利技术的一个具体实施例中，R1优选为RGDyK环肽。
[0013]在本专利技术的一个具体实施例中，所述的R1选自
[0014]在本专利技术的一个具体实施例中，R2为
‑
CH3，R3为
‑
CH3。
[0015]在本专利技术的一个具体实施例中，所述靶向无痕释放药物缀合物，具有以下结构式：
[0016][0017]本专利技术另一个方面提供了制备靶向无痕释放药物缀合物的中间体，所述中间体具
有以下结构：
[0018]本专利技术另一个方面提供了上述中间体在制备无痕释放药物缀合化合物中的用途。
[0019]在本专利技术的一个具体实施例中，无痕释放药物缀合化合物中上述中间体一端缀合靶向基团，一端缀合活性药物分子。
[0020]本专利技术另一个方面提供一种靶向无痕释放药物缀合物的制备方法，其具体包括如下步骤：
[0021]1)将接头与柯义巴肽A及柯义巴肽A类似物偶联；
[0022]2)步骤1)所得偶联物与靶向基团进行偶联；获得靶向无痕释放药物缀合物；
[0023]其中，接头的结构为
[0024]柯义巴肽A类似物结构为其中，R2为
‑
CH3、
‑
CH2OC(CH3)3、
‑
CH2OH；R3为
‑
CH3、
‑
CH2O C(CH3)3；
[0025]靶向基团的结构为其中，R1选自RGD肽、RGD环肽、RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物、且RGD肽、RGD环肽、RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物的赖氨酸侧链氨基在靶向基团中形成酰胺键。
[0026]在本专利技术的一个具体实施例中，R1优选为RGDyK环肽；
[0027]在本专利技术的具体实施例中，所述的R1选自
[0028]在本专利技术的具体实施例中，R2为
‑
CH3，R3为
‑
CH3。
[0029]在本专利技术的具体实施例中，柯义巴肽A类似物结构为在本专利技术的具体实施例中，柯义巴肽A类似物结构为
[0030]在本专利技术的具体实施例中，步骤1)的反应条件为以氯化亚砜活化接头化合物，然后与柯义巴肽A类似物，在四丁基碘化铵和N,N
‑
二异丙基乙胺的条件下进行反应。
[0031]在本专利技术的具体实施例中，步骤2)的反应条件为步骤1)所得产物与靶向基团在抗坏血酸钠和硫酸铜的条件下进行反应。
[0032]在本专利技术的具体实施例中，步骤1)中接头的制备方法为：
[0033]将化合物在三光气和吡啶条件下活化，然后与对氨基苄醇在碱性条件下反应获得接头。
[0034]在本专利技术的具体实施例中，化合物的制备方法为：双(2
‑
羟乙基)二硫化物在碱性条件下与甲磺酰氯反应，然后加入NaN3进一步反应获得。
[0035]本专利技术再一个方面提供了一种上述靶向无痕释放药物缀合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
[0036]在本专利技术的具体实施例中，所述的肿瘤选自括结肠癌、直肠癌、脑瘤(优选为成胶质细胞瘤)、肺癌(优选为非小细胞肺癌)、表皮鳞癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肾细胞癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、神经胶质瘤及鼻咽癌中的一种或多种；更优选地，所述的过度增殖性疾病为乳腺癌、非小细胞肺癌。
[0037]本专利技术中英文缩写对照表：
[0038][0039][0040]有益效果
[0041]1、使用具有靶向作用、易合成修饰的环RGD代替价格昂贵、不易合成的抗体作为靶向分子，设计了具有刺激响应性的靶向无痕释放药物缀合物。
[0042]2、该药物缀合物的形成无需对活性基团进行任何修饰，在还原剂特异性切割接头时，基于对氨基苄基发生的自我消除，将活性基团无痕释放，以降低活性药物的毒性，同时增强治疗效果。
[0043]3、本专利技术的药物缀合物中的接头结构新颖，不但能够实现无痕释放，而且释放速度快，释放完全。
附图说明
[0044]图1：化合物5的1H NMR图谱。
[0045]图2：化合物6的1H NMR图谱。
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向无痕释放药物缀合物，其具有式I所示的结构式：其中，R1选自RGD肽、环RGD肽，RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物，且RGD肽、环RGD肽、RGDyK环肽、RGD肽衍生物或环RGD肽衍生物的赖氨酸侧链氨基在式I所示的结构式中形成酰胺键进行偶联；R2为
‑
CH3、
‑
CH2OC(CH3)3、
‑
CH2OH；R3为
‑
CH3、
‑
CH2OC(CH3)3；A
‑
为CF3CO2‑
、Cl
‑
、CH3COO
‑
；
。2.根据权利要求1所述的靶向无痕释放药物缀合物，其特征在于，R1选自3.根据权利要求1所述的靶向无痕释放药物缀合物，其特征在于，R2为
‑
CH3且R3为
‑
CH3；或者R2为
‑
CH2OH且R3为
‑
CH2OC(CH)3；或者R2为
‑
CH2OC(CH)3且R3为
‑
CH3。4.根据权利要求1所述的靶向无痕释放药物缀合物，其特征在于，所述靶向无痕释放药物缀合物具有以下结构式
5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的靶向无痕释放药物缀合物的制备方法，其包括如下步骤：1)将接头与柯义巴肽A或柯义巴肽A类似物偶联；2)步骤1)所得偶联物与靶向基团进行偶联；获...

【专利技术属性】
技术研发人员：房丽晶，武春雷，粟武，成哲弘，杨用，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：