使用抗体-药物缀合物调节免疫应答制造技术

本发明专利技术提供了通过给予与CD30结合的抗体‑药物缀合物来调节受试者中的免疫应答，如降低CD30

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗体-药物缀合物调节免疫应答相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月13日提交的美国临时申请号62/572,345、2017年10月23日提交的美国临时申请号62/576,017和2018年4月13日提交的美国临时申请号62/657,511的优先权，将其每一个的内容通过引用以其整体并入本文。ASCII文本文件序列表的提交将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682000140SEQLIST.TXT，记录日期：2018年10月8日，大小：6KB)。
本专利技术涉及抗CD30抗体-药物缀合物以及使用其调节免疫应答以治疗受试者的癌症的方法。
技术介绍
CD30是120千道尔顿膜糖蛋白(Froese等人,1987,J.Immunol.139:2081-87)和TNF受体超家族成员，所述CD30已显示是霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的子集)中恶性细胞的标记物(Dürkop等，1992，Cell88:421-427)。已发现CD30在所有霍奇金淋巴瘤和大多数ALCL的细胞表面上高表达(Josimovic-Alasevic等人,1989,Eur.J.Immunol.19:157-162)。CD30最初由单克隆抗体Ki-1鉴定(Schwab等人,1982,Nature299:65-67)。该单克隆抗体针对霍奇金淋巴瘤的恶性细胞霍奇金和里德-斯泰伯格氏(H-RS)细胞(霍奇金淋巴瘤的恶性细胞)细胞而开发。随后描述了能够结合不同于Ki-1所识别的福尔马林抗性表位的第二种单克隆抗体(Schwarting等人,1989Blood74:1678-1689)。在1986年第三届白细胞分型研讨会(McMichael,A.,编辑,1987,LeukocyteTypingIII(牛津：牛津大学出版社))上，另外四种抗体的鉴定导致CD30簇的产生。已经在临床前模型和临床研究二者中，将对CD30抗原具有特异性的单克隆抗体作为将细胞抑制药物、植物毒素和放射性同位素递送至表达CD30的癌细胞的媒介物进行了探索(Engert等人,1990,CancerResearch50:84-88；Barth等人,2000,Blood95:3909-3914)。在患有霍奇金淋巴瘤的患者中，可通过低剂量的抗CD30抗体BerH2实现CD30抗原的靶向(Falini等人,1992,BritishJournalofHaematology82:38-45)。然而，尽管在体内成功靶向恶性肿瘤细胞，但没有任何一名患者经历肿瘤消退。在随后的临床试验中，毒素皂草素与BerH2抗体化学缀合，并且所有四名患者均显示出肿瘤质量迅速且显著的降低(Falini等人,1992,Lancet339:1195-1196)。然而，在1期临床试验中，使用将毒素dgA与Ki-1抗体缀合的抗体-药物缀合物(ADC)进行的体外研究在给予患有抗性HL的患者时仅显示中等功效(Schnell等人,2002,ClinicalCancerResearch,8(6):1779-1786)。T调节细胞(Treg)是T细胞免疫应答的重要调节剂，其限制慢性炎症并保护正常组织免于自身免疫。T调节细胞还涉及维持肿瘤微环境中的免疫抑制条件，从而消除细胞毒性抗肿瘤免疫监视。临床肿瘤样品的分析已显示在多种癌症类型中与不良临床结果相关的增加的肿瘤内Treg密度(Fridman,2012,NatureReviewsCancer；Charoentong,2017,CellReports18:248-262)。从乳腺癌、肺癌和结直肠癌组织分离的肿瘤内Treg的最新转录组学分析显示，与从相邻正常组织分离的和在血液中循环的Treg相比，TNFSFR8(CD30)是差异上调的转录物之一(Plitas,2016,Immunity,45:1122-1134；DeSimone,2016,Immunity,45:1135-1147)。Treg中提高的CD30转录物表达的功能意义尚不清楚。鉴于Treg在促进正常组织中的免疫稳态方面的保护作用，人们对开发优先靶向肿瘤内Treg同时不靶向未患病组织中的那些Treg的癌症治疗剂有相当大的兴趣。因此，似乎存在对能够选择性地控制参与癌症发病机理的免疫细胞的活性(如T调节细胞的活性)的疗法的需要。本文中引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开案和科学文献均通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的参考文献被具体地且单独地指示通过引用并入。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供了一种降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括减少CD30+Treg细胞的数量。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于一种或多种其他类型的CD4+T细胞的数量减少。在一些实施方案中，所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞。在一些实施方案中，一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1CD30+细胞、Th2CD30+细胞或Th17CD30+细胞。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括降低CD30+Treg细胞的功能。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的功能的降低是相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)含有SEQIDNO:1的氨基酸序列的CDR-H1；(ii)含有SEQIDNO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和(iii)含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述轻链可变区包含：(i)含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的CDR-L1；(ii)含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和(iii)含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQIDNO:7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降低患有癌症的受试者中的CD30

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/572,345;20171023 US 62/576,017;20181.一种降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。


2.根据权利要求1所述的方法，其中降低CD30+Treg细胞的所述活性包括减少CD30+Treg细胞的数量。


3.根据权利要求2所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述数量相对于一种或多种其他类型的CD4+T细胞的数量减少。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1CD30+细胞、Th2CD30+细胞或Th17CD30+细胞。


6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述数量相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。


7.根据权利要求1所述的方法，其中降低CD30+Treg细胞的所述活性包括降低CD30+Treg细胞的功能。


8.根据权利要求7所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述功能的降低是相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。


9.一种增加患有癌症的受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。


10.一种调节患有癌症的受试者中免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中所述调节包括增加所述受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率。


11.根据权利要求9或10所述的方法，其中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的所述比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。


14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体是抗CD30抗体AC10。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗CD30抗体是cAC10。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQIDNO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQIDNO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR-L3。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的轻链可变区。


19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含含有与SEQIDNO:7的氨基酸序列至少85％相同的氨基酸序列的重链可变区和含有与SEQIDNO:8的氨基酸序列至少85％相同的氨基酸序列的轻链可变区。


20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述接头是可切割的肽接头。


22.根据权利要求21所述的方法，其中所述可切割的肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-。


23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。


24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已进行所述癌症的治疗。


25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。


26.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未进行所述癌症的治疗。


27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。


28.根据权利要求27所述的方法，其中所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。


29.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·海泽，S·加尔道伊，D·塔夫脱，C·A·奥格登，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US