用于治疗乳腺癌的人源化抗LIV1抗体制造技术

提供一种使用抗LIV1抗体包括药物缀合的抗LIV1抗体以抑制LIV‑1表达细胞的增殖以及用于治疗一种或多种与LIV‑1表达细胞相关的疾病或病症(例如，LIV‑1相关的乳腺癌)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗乳腺癌的人源化抗LIV1抗体相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月1日提交的美国临时专利申请号62/593,660的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。以ASCII文本文件提交的序列表以下以ASCII文本文件提交的内容通过引用以其整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：761682001440SEQLIST.TXT，记录日期：2018年11月30日，大小：3KB)。专利
本专利技术涉及基于抗体的乳腺癌疗法的领域。特别地，本专利技术涉及人源化抗LIV1抗体及其抗原结合片段或缀合物(例如，LIV1抗体-药物缀合物(LIV1-ADC))用于治疗LIV-1表达的癌症诸如乳腺癌(例如，局部晚期或转移性乳腺癌)的用途。背景基于三种蛋白质表达标记分类乳腺癌：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PgR)和生长因子受体HER2/neu的过度表达。包括他莫昔芬(tamoxifen)和芳香酶抑制剂在内的激素疗法可有效治疗表达激素受体ER和PgR的肿瘤。HER2定向疗法可用于表达HER2/neu的肿瘤；这些肿瘤是目前唯一可使用免疫疗法的乳腺癌类别。对于这些患者，通常将未缀合的抗体(诸如赫赛汀(Herceptin)或Perjeta)与化疗联合使用。对于不表达ER、PgR或HER2/neu的三阴性乳腺肿瘤的治疗选择仅限于化疗、放射疗法和外科手术。此外，对于III期患者的生存率相对较低(52％)，IV期患者的生存率明显较差(15％)的晚期疾病患者的有效治疗选择有限。显然，迫切需要对乳腺癌尤其是晚期乳腺癌进行有效治疗。LIV-1(SLC39A6)是溶质载体家族的成员，一种具有假定的锌转运蛋白和金属蛋白酶活性的多跨跨膜蛋白。LIV-1首先被鉴定为在乳腺癌细胞系ZR-75-1中雌激素诱导的基因。LIV-1在转移性乳腺癌的大多数亚型中都有表达。专利技术概述本公开基于无法治愈、无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌可用本文所述的抗LIV1抗体及其抗原结合片段来治疗的这一令人惊奇的发现。在一个方面，提供一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，其中所给药的剂量小于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，且其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的重链可变区(HCVR)和与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的轻链可变区(LCVR)。在另一个方面，提供一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，其中所给药的剂量小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的重链可变区(HCVR)和与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的轻链可变区(LCVR)，且其中若所给药的剂量大于或等于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，则所述方法进一步包括向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)。在某些示例性实施方案中，若给药，则预防性地给药所述GCSF。在另一个方面，提供一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)，向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，其中所给药的剂量大于或等于约200mg/治疗周期且小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的重链可变区(HCVR)和与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的轻链可变区(LCVR)。在某些示例性实施方案中，预防性地给药所述GCSF。在某些示例性实施方案中，所述LIV-1相关的癌症为乳腺癌、三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌、三阴性转移性乳腺癌或激素受体阳性转移性乳腺癌。在某些示例性实施方案中，所述治疗周期为约每三周(三周一次)。在某些示例性实施方案中，所述剂量为约2.5mg/kg所述受试者体重。在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与单甲基瑞奥西汀E(MMAE)缀合：在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与缬氨酸-瓜氨酸-单甲基瑞奥西汀E(vcMMAE)(“瑞奥西汀”英文为Auristatin)缀合：在某些示例性实施方案中，vcMMAE与抗体或其抗原结合片段的比率为约1至约8或约4。在某些示例性实施方案中，所述HCVR与SEQIDNO:1具有至少97％序列同一性且所述LCVR与SEQIDNO:2具有至少97％序列同一性。在某些示例性实施方案中，所述HCVR与SEQIDNO:1具有至少99％序列同一性且所述LCVR与SEQIDNO:2具有至少99％序列同一性。在某些示例性实施方案中，所述受试者为人。在另一个方面，提供一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，其中所给药的剂量小于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的HCVR以及与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的LCVR，且其中所述抗体或其抗原结合片段与vcMMAE缀合：在另一个方面，提供一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，其中所给药的剂量小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的HCVR以及与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的LCVR，其中所述抗体或其抗原结合片段与vcMMAE缀合：vcMMAE，且其中若所给药的剂量大于或等于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，则所述方法进一步包括向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)。在某些示例性实施方案中，若给药，则预防性地给药所述GCSF。在另一个方面，提供一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)，向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，其中所给药的剂量大于或等于约200mg/治疗周期且小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括：/n向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，/n其中所给药的剂量小于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，且/n其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性的重链可变区(HCVR)和与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性的轻链可变区(LCVR)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171201 US 62/593,6601.一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括：
向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，
其中所给药的剂量小于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，且
其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的重链可变区(HCVR)和与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的轻链可变区(LCVR)。


2.一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括：
向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，
其中所给药的剂量小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的重链可变区(HCVR)和与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的轻链可变区(LCVR)，且
其中若所给药的剂量大于或等于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，则所述方法进一步包括向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)。


3.根据权利要求2所述的方法，其中若给药，则预防性地给药所述GCSF。


4.一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括：
向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)，
向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，
其中所给药的剂量大于或等于约200mg且小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的重链可变区(HCVR)和与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的轻链可变区(LCVR)。


5.根据权利要求4所述的方法，其中预防性地给药所述GCSF。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述LIV-1相关的癌症为乳腺癌。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。


8.根据权利要求6所述的方法，其中所述乳腺癌为转移性乳腺癌。


9.根据权利要求6所述的方法，其中所述乳腺癌为三阴性、转移性乳腺癌。


10.根据权利要求6所述的方法，其中所述乳腺癌为激素受体阳性、转移性乳腺癌。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述治疗周期为约每三周(三周一次)。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述剂量为约2.5mg/kg所述受试者体重。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与单甲基瑞奥西汀E(MMAE)缀合：





14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与缬氨酸-瓜氨酸-单甲基瑞奥西汀E(vcMMAE)缀合：





15.根据权利要求14所述的方法，其中vcMMAE与抗体或其抗原结合片段的比率为约1至约8。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述vcMMAE与抗体或其抗原结合片段的比率为约4。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述HCVR与SEQIDNO:1具有至少97％序列同一性且所述LCVR与SEQIDNO:2具有至少97％序列同一性。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述HCVR与SEQIDNO:1具有至少99％序列同一性且所述LCVR与SEQIDNO:2具有至少99％序列同一性。


19.一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括：
向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，
其中所给药的剂量为小于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的HCVR以及与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的LCVR，且
其中所述抗体或其抗原结合片段与vcMMAE缀合：





20.一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括：
向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，
其中所给药的剂量小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的HCVR以及与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的LCVR，
其中所述抗体或其抗原结合片段与vcMMAE缀合：



vcMMAE，且
其中若所给药的剂量大于或等于约200mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，则所述方法进一步包括向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)。


21.根据权利要求20所述的方法，其中若给药，则预防性地给药所述GCSF。


22.一种治疗患有LIV-1相关的癌症或处于患有LIV-1相关的癌症的风险中的受试者的方法，其包括：
向所述受试者给药粒细胞集落刺激因子(GCSF)，
向所述受试者给药治疗有效剂量的特异性结合人LIV-1的抗体或其抗原结合片段，
其中所给药的剂量为大于或等于约200mg/治疗周期且小于或等于约250mg/治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:1具有至少95％同一性的HCVR以及与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的LCVR，且
其中所述抗体或其抗原结合片段与vcMMAE缀合：





23.根据权利要求22所述的方法，其中预防性地给药所述GCSF。


24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述剂量以约2.5mg/kg所述受试者体重的浓度给药。


25.根据权利要求19-24中任一项所述的方法，其中各个治疗周期每三周一次向所述受试者给药。


26.根据权利要求19-25中任一项所述的方法，其中vcMMAE与抗体或其抗原结合片段的比率为约1至约8。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·肯尼迪，A·科斯蒂奇，E·科温，J·德拉克曼，P·豪伊，B·赵，P·加尔凡，C·帕兰切·韦塞尔斯，O·O·阿比多耶，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US