包含微管蛋白破坏剂的抗体药物缀合物用于治疗实体瘤的用途制造技术

本公开文本总体上涉及用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予药物‑接头‑抗体缀合物，其中所述药物是微管蛋白破坏剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含微管蛋白破坏剂的抗体药物缀合物用于治疗实体瘤的用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月23日提交的美国临时专利申请号62/647,346和2018年4月16日提交的美国临时专利申请号62/658,276的优先权，将上述申请通过引用以其整体并入本文。
本公开文本总体上涉及用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予药物-接头单元-抗体缀合物疗法，其中所述药物是微管蛋白破坏剂。
技术介绍
微管是诸如细胞分裂和细胞转运的许多细胞过程中涉及的重要的异二聚体结构。在G2/M期破坏微管诱导细胞周期停滞。根据微管/微管蛋白抑制剂的作用机制，可以将其分为两大类：促进微管蛋白聚合并稳定微管结构的药剂(例如紫杉醇)和抑制微管蛋白聚合并使微管结构失稳的药剂(诸如美登木素生物碱、澳瑞他汀、长春碱和长春新碱)(Chen等人,Molecules22:1281,2017)。微管蛋白破坏剂诸如MMAE已用于针对白血病的抗体药物缀合物。例如，维汀-本妥昔单抗(Brentuximabvedotin)是一种由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可切割的接头与微管破坏剂一甲基澳瑞他汀E缀合而组成的抗体-药物缀合物。维汀-本妥昔单抗已被批准用于治疗自体造血干细胞移植(ASCT)失败后的典型霍奇金淋巴瘤患者或至少2种先前多药剂化疗方案失败后的非ASCT候选者的典型霍奇金淋巴瘤患者，并且作为复发/进展风险增加的霍奇金淋巴瘤患者的ASCT后巩固治疗。参见(维汀-本妥昔单抗)美国处方信息和(维汀-本妥昔单抗)欧盟产品特性摘要。维汀-本妥昔单抗还被批准用于在至少一种先前多药剂化疗方案失败后的全身间变性大细胞淋巴瘤。尚未显示抗CD30MMAEADC在实体瘤中有效。
技术实现思路
本公开文本提供了改进的用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予包含微管蛋白破坏剂的抗体药物缀合物。本文公开了微管蛋白破坏剂影响实体瘤细胞中的ER应激蛋白通路，并诱导ATP分泌和其他诱导免疫细胞迁移到肿瘤部位并降低肿瘤生长速度的ER应激现象。本文提供了一种用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括以对治疗所述实体瘤有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。还提供了一种用于调节实体瘤中ATP释放的方法，所述方法包括以对诱导所述实体瘤中凋亡有效的量给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。本公开文本进一步考虑了一种用于诱导免疫细胞迁移到实体瘤的方法，所述方法包括以对诱导免疫细胞浸润至所述实体瘤中有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。在另一方面，本公开文本内容提供了一种用于诱导实体瘤中免疫原性细胞死亡(ICD)的方法，所述方法包括以对诱导所述实体瘤中免疫原性细胞死亡有效的量，向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。应当理解，所述药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)在本文中也可以称为抗体药物缀合物或ADC。在各个实施方案中，所述抗体与癌细胞表面上的抗原结合。在各个实施方案中，所述抗体对CD30、CD19、CD70、CD71、CD20、CD52、CD133、EGFR、HER2、VEGF、VEGFR2、PD-1、PDL1、RANKL、CTLA-4、IL-6、SLAMF7、CD3、TNF-α、PDGFR-α、CD38、GD2、cCLB8、p97、结合素4、或EpCAM具有特异性。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂增加了ER应激蛋白通路，增加了ATP分泌并且增加了高迁移率族1号(HMGB1)蛋白。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂选自澳瑞他汀(Auristatin)、微管溶素(Tubulysin)、秋水仙碱、长春花生物碱、紫杉烷、念珠藻素、美登木素生物碱、哈米特林(Hemiasterlin)和其他微管蛋白破坏剂。在具体实施方式中更详细地描述了考虑用于本方法的示例性微管蛋白破坏剂。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自一甲基澳瑞他汀E(MMAE)、一甲基澳瑞他汀F(MMAF)和多洛他汀10的澳瑞他汀。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自微管溶素D、微管苯丙氨酸和微管酪氨酸的微管溶素。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自秋水仙碱和CA-4的秋水仙碱。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自长春碱(VBL)、长春瑞滨(VRL)、长春新碱(VCR)和长春地辛(VDS)的长春花生物碱。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自念珠藻素1和念珠藻素52的念珠藻素。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自美登素、美登醇、美登素类似物、DM1、DM3和DM4、以及安丝菌素2(Ansamatocin-2)的美登木素生物碱。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂是选自哈米特林和HTI-286的哈米特林。在各个实施方案中，所述微管蛋白破坏剂选自根薯酮内酯A、根薯酮内酯B、根薯酮内酯AF、根薯酮内酯AJ、根薯酮内酯AI-环氧化物、圆皮海绵内酯、埃博霉素A、埃博霉素B和莱利霉素。在各个实施方案中，所述实体瘤选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃肠道癌、头颈癌、黑色素瘤、肉瘤、食道癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、胰腺转移性腺癌、膀胱癌、胃癌、纤维化癌、神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、弥漫性内生性桥脑胶质瘤、复发性儿童脑肿瘤、肾细胞癌、透明细胞转移性肾细胞癌、肾癌、前列腺癌、转移性去势难治性前列腺癌、IV期前列腺癌、转移性黑色素瘤、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、复发性皮肤黑色素瘤、黑色素瘤脑转移、IIIA期皮肤黑色素瘤；IIIB期皮肤黑色素瘤、IIIC期皮肤黑色素瘤；IV期皮肤黑色素瘤、头颈部恶性黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞非小细胞肺癌、乳腺癌、复发性转移性乳腺癌、肝细胞癌、里氏综合征；华氏巨球蛋白血症、成人胶质母细胞瘤；成人神经胶质肉瘤、复发性胶质母细胞瘤、复发性儿童横纹肌肉瘤、复发性尤因肉瘤/周围原始神经外胚层肿瘤、复发性神经母细胞瘤；复发性骨肉瘤、大肠癌、MSI阳性大肠癌；MSI阴性结直肠癌、鼻咽非角化癌；复发性鼻咽未分化细胞癌、宫颈腺癌；宫颈腺鳞癌；宫颈鳞状细胞癌；复发性宫颈癌；IVA期宫颈癌；IVB期宫颈癌、肛管鳞状细胞癌；转移性肛管癌；复发性肛管癌、复发性头颈癌；头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、卵巢癌、结肠癌、胃癌、晚期胃肠道癌、胃腺癌；胃食管接合处腺癌、骨肿瘤、软组织肉瘤；骨肉瘤、胸腺癌、尿路上皮癌、复发性梅克尔细胞癌；III期梅克尔细胞癌；IV期梅克尔细胞癌、骨髓增生异常综合征和塞扎里综合征。在一实施方案中，所述实体瘤是非淋巴瘤实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤可以是多发性骨髓瘤。在各个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括以对治疗所述实体瘤有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,346;20180416 US 62/658,2761.一种用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括以对治疗所述实体瘤有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。


2.一种用于调节实体瘤中ATP释放的方法，所述方法包括以对诱导所述实体瘤中凋亡有效的量给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。


3.一种用于诱导免疫细胞迁移到实体瘤的方法，所述方法包括以对诱导免疫细胞浸润至所述实体瘤中有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。


4.一种用于诱导实体瘤中免疫原性细胞死亡(ICD)的方法，所述方法包括以对诱导所述实体瘤中免疫原性细胞死亡有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抗体对CD30、CD19、CD70、CD71、CD20、CD52、CD133、EGFR、HER2、VEGF、VEGFR2、PD-1、PDL1、RANKL、CTLA-4、IL-6、SLAMF7、CD3、TNF-α、PDGFR-α、CD38、GD2、cCLB8、p97、结合素4、或EpCAM具有特异性。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂增加了ER应激蛋白通路，增加了ATP分泌并且增加了高迁移率族1号(HMGB1)蛋白。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂选自澳瑞他汀、微管溶素、秋水仙碱、长春花生物碱、紫杉烷、念珠藻素、美登木素生物碱、哈米特林和其他微管蛋白破坏剂。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自一甲基澳瑞他汀E(MMAE)、一甲基澳瑞他汀F(MMAF)和多洛他汀10的澳瑞他汀。


9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自微管溶素D、微管苯丙氨酸和微管酪氨酸的微管溶素。


10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自秋水仙碱和CA-4的秋水仙碱。


11.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自长春碱(VBL)、长春瑞滨(VRL)、长春新碱(VCR)和长春地辛(VDS)的长春花生物碱。


12.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷。


13.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自念珠藻素1和念珠藻素52的念珠藻素。


14.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自美登素、美登醇、美登素类似物、DM1、DM3和DM4、以及安丝菌素2的美登木素生物碱。


15.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是选自哈米特林和HTI-286的哈米特林。


16.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂选自根薯酮内酯A、根薯酮内酯B、根薯酮内酯AF、根薯酮内酯AJ、根薯酮内酯AI-环氧化物、圆皮海绵内酯、埃博霉素A、埃博霉素B和莱利霉素。


17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述实体瘤选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃肠道癌、头颈癌、黑色素瘤、肉瘤、食道癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、胰腺转移性腺癌、膀胱癌、胃癌、纤维化癌、神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、弥漫性内生性桥脑胶质瘤、复发性儿童脑肿瘤、肾细胞癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·T·曹，S·J·嘉代，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US