抗-EGFR抗体及抗体药物偶联物制造技术

本发明专利技术涉及抗‑表皮生长因子(EGFR)抗体及抗体药物偶联物(ADC)，包括使用所述抗体和ADC的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年3月21日提交的美国临时申请No.61/968,819的优先权权益。前述优先权申请的内容通过引用全文合并于此。序列表本申请包含以ASCII格式电子提交的并由此通过引用全文并入的序列表。2015年3月12日生成的所述ASCII拷贝名称为117813-06202_SL.txt且大小为110,863字节。
技术介绍
人表皮生长因子受体(也称为HER-1或Erb-B1，且在本文中称为“EGFR”)是由c-erbB原癌基因编码的170kDa跨膜受体，且表现出固有的酪氨酸激酶活性(Modjtahedi等人，Br.J.Cancer73：228-235(1996)；Herbst和Shin，Cancer94：1593-1611(2002))。SwissProt数据库登录项P00533提供了人EGFR的序列。EGFR通过酪氨酸激酶介导的信号转导途径调节多种细胞过程，包括但不限于控制细胞增殖、分化、细胞存活、凋亡、血管生成、有丝分裂发生和转移的信号转导途径的激活(Atalay等人，Ann.Oncology14：1346-1363(2003)；Tsao和Herbst，Signal4：4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗‑人表皮生长因子受体(抗‑hEGFR)抗体或其抗原结合部分，其a)结合氨基酸序列CGADSYEMEEDGVRKC(SEQ ID NO:45)内的表位或在竞争结合分析中与第二抗‑hEGFR抗体竞争结合表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)(SEQ ID NO:33)，其中所述第二抗‑EGFR抗体包含含有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变域和含有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链可变域；b)如通过表面等离子体共振测定的，以约1x10‑6M或更低的解离常数(Kd)结合EGFR(1‑525)(SEQ ID NO:47)；和c)在体内人非小细胞肺癌(NSCLC)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.21 US 61/968,8191.一种抗-人表皮生长因子受体(抗-hEGFR)抗体或其抗原结合部分，其a)结合氨基酸序列CGADSYEMEEDGVRKC(SEQIDNO:45)内的表位或在竞争结合分析中与第二抗-hEGFR抗体竞争结合表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)(SEQIDNO:33)，其中所述第二抗-EGFR抗体包含含有SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列的重链可变域和含有SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列的轻链可变域；b)如通过表面等离子体共振测定的，以约1x10-6M或更低的解离常数(Kd)结合EGFR(1-525)(SEQIDNO:47)；和c)在体内人非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植分析中相对于非EGFR特异性的人IgG抗体以至少约50％的肿瘤生长抑制％(TGI％)抑制肿瘤生长，其中所述人IgG抗体在所述NSCLC异种移植分析中以与所述抗-hEGFR抗体或其抗原结合部分相同的剂量和频率施用。2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其以约1x10-6M和约1x10-10M之间的Kd结合EGFR(1-525)(SEQIDNO:47)，如通过表面等离子体共振测定的。3.权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其以约1x10-6M和约1x10-7M之间的Kd结合EGFR(1-525)(SEQIDNO:47)，如通过表面等离子体共振测定的。4.权利要求1-3任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其以约8.2x10-9M或更低的Kd结合EGFRvIII(SEQIDNO:33)，如通过表面等离子体共振测定的。5.权利要求1-3任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其以约8.2x10-9M和约6.3x10-10M之间的Kd结合EGFRvIII(SEQIDNO:33)，如通过表面等离子体共振测定的。6.权利要求1-3任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其以约8.2x10-9M和约2.0x10-9M之间的Kd结合EGFRvIII(SEQIDNO:33)，如通过表面等离子体共振测定的。7.权利要求1-6任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其在体内人非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植分析中相对于非EGFR特异性的人IgG抗体抑制肿瘤生长至少约60％。8.权利要求1-6任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其在体内人非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植分析中相对于非EGFR特异性的人IgG抗体抑制肿瘤生长至少约70％。9.权利要求1-6任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其在体内人非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植分析中相对于非EGFR特异性的人IgG抗体抑制肿瘤生长至少约80％。10.权利要求1-9任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含含有SEQIDNO:12中所示的氨基酸序列的重链CDR3域、含有SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列的重链CDR2域和含有SEQIDNO:10中所示的氨基酸序列的重链CDR1域；及含有SEQIDNO:8中所示的氨基酸序列的轻链CDR3域、含有SEQIDNO:7中所示的氨基酸序列的轻链CDR2域和含有SEQIDNO:6中所示的氨基酸序列的轻链CDR1域。11.权利要求1-9任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含含有SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列的轻链可变区。12.权利要求1-9任一项所述的抗体或其抗原结合部分，包含含有SEQIDNO:15中所示的氨基酸序列的重链和含有SEQIDNO:13中所示的氨基酸序列的轻链。13.一种抗-hEGFR抗体或其抗原结合部分，包含含有SEQIDNO:40中所示的氨基酸序列的轻链CDR3域、含有SEQIDNO:39中所示的氨基酸序列的轻链CDR2域和含有SEQIDNO:38中所示的氨基酸序列的轻链CDR1域；和含有SEQIDNO:37中所示的氨基酸序列的重链CDR3域、含有SEQIDNO:36中所示的氨基酸序列的重链CDR2域和含有SEQIDNO:35中所示的氨基酸序列的重链CDR1域。14.一种抗-hEGFR抗体或其抗原结合部分，包含含有选自50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76和78的氨基酸序列的重链可变区及含有选自51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77和79的氨基酸序列的轻链可变区。15.一种抗-hEGFR抗体或其抗原结合部分，包含选自SEQIDNO:10、11和12，SEQIDNO:16、17和18，SEQIDNO:10、11和19，SEQIDNO:20、11和12，SEQIDNO:21、3和22，SEQIDNO:16、17和19，SEQIDNO:2、3和4，SEQIDNO:10、3和12，SEQIDNO:80、11和18，SEQIDNO:80、3和18，SEQIDNO:20、3和12，SEQIDNO:80、11和12及SEQIDNO:81、11和22的重链CDR组(CDR1、CDR2和CDR3)；和选自SEQIDNO:6、7和8，SEQIDNO:23、24和25，SEQIDNO:26、27和28，SEQIDNO:29、30和31，SEQIDNO:6、7和84，SEQIDNO:82、83和31及SEQIDNO:82、27和85的轻链CDR组(CDR1、CDR2和CDR3)，其中所述抗体或其抗原结合部分不同时包含SEQIDNO:2、3和4的重链CDR组及SEQIDNO:6、7和8的轻链CDR组。16.权利要求1-15任一项所述的抗体或其抗原结合部分，包含含有SEQIDNO:41中所示的氨基酸序列的重链恒定区和/或含有SEQIDNO:43中所示的氨基酸序列的轻链恒定区。17.权利要求1-15任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含选自人IgG恒定域、人IgM恒定域、人IgE恒定域和人IgA恒定域的重链免疫球蛋白恒定域。18.权利要求17所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述IgG恒定域选自IgG1恒定域、IgG2恒定域、IgG3恒定域和IgG4恒定域。19.权利要求1-18任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体是多特异性抗体。20.权利要求1-19任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述其抗原结合部分选自Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单域抗体和双抗体。21.权利要求1-20任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分与成像剂偶联。22.权利要求21所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述成像剂选自放射标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素。23.权利要求22所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述放射标记是铟。24.一种药物组合物，其包含权利要求1-23任一项所述的抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体。25.一种抗体药物偶联物(ADC)，其包含与至少一种药物偶联的权利要求1-23任一项所述的抗体或其抗原结合部分。26.权利要求25所述的ADC，其中所述至少一种药物选自抗-细胞凋亡剂、有丝分裂抑制剂、抗-肿瘤抗生素、免疫调节剂、用于基因疗法的核酸、烷化剂、抗-血管生成剂、抗-代谢物、含硼剂、化疗保护剂、激素剂、抗-激素剂、皮质类固醇、光敏治疗剂、寡核苷酸、放射性核素剂、放射致敏剂、拓扑异构酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。27.权利要求26所述的ADC，其中所述有丝分裂抑制剂选自多拉司他汀、阿里他汀、类美登素和植物生物碱。28.权利要求27所述的ADC，其中所述阿里他汀是单甲基阿里他汀F(MMAF)或单甲基阿里他汀E(MMAE)。29.权利要求27所述的ADC，其中所述类美登素选自DM1、DM2、DM3和DM4。30.权利要求26所述的ADC，其中所述抗-肿瘤抗生素选自放射菌素、蒽环类、卡奇霉素和倍癌霉素。31.一种包含ADC混合物和药学上可接受的载体的药物组合物，该ADC混合物包含多种权利要求25-30任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·B·瑞利，A·C·菲利普斯，L·贝纳图尔，F·G·布查南，J·A·梅尔布洛克，谢仲明，J·佩雷斯，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US