对FOXP3衍生肽特异性的T细胞受体样抗体制造技术

本发明专利技术公开的主题提供与Foxp3肽/MHC分子复合物结合的抗原结合蛋白(例如嵌合抗原受体)和抗体或其抗原结合部分。这些抗体、融合蛋白及其缀合物可用于抑制调节性T细胞和治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对FOXP3衍生肽特异性的T细胞受体样抗体相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月14日提交的美国临时专利申请系列号62/278,815的优先权，要求其优先权并且将其全部内容并入本文。资助信息本专利技术是在来自美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)的基金号为NIHNCIp30ca008748的政府资助下进行的。政府对本专利技术公开的主题享有一定的权利。
本专利技术公开的主题总体涉及针对叉头盒P3(“Foxp3”)的抗体，具体是识别与主要组织相容性复合物(“MHC”)分子结合的Foxp3肽的抗体。
技术介绍
为了诱导细胞毒性T细胞(“CTL”)应答，细胞内蛋白质通常由蛋白酶体或内吞溶酶体/溶酶体降解，并且所得肽片段与MHCI类或II类分子结合。这些肽-MHC复合物展示在细胞表面，在那里它们通过肽-MHC(pMHC)-T细胞受体(“TCR”)相互作用提供T细胞识别的靶标(Oka等,TheScientificWorldJournal2007；7:649-665；Kobayashi等,CancerImmunol.Immunother.2006；55(7):850-860)。为了提高功效，能够通过单克隆抗体(“mAb”)疗法靶向细胞标志物抗原。Mab疗法已经显示通过多种机制发挥有力的抗肿瘤作用，包括补体依赖性细胞毒作用(“CDC”)、抗体依赖性细胞毒作用(“ADCC”)、和对表达靶分子并具有抑制抗肿瘤免疫应答和有利于肿瘤进展的功能的细胞的直接细胞抑制或诱导细胞凋亡的作用。此外，能够使用mAb作为载体，以特异性地将细胞毒性部分例如放射性核素、细胞毒性药物或毒素递送至靶细胞(Miederer等,AdvDrugDelivRev2008；60(12):1371-1382)。如果除细胞免疫治疗方法以外，体液免疫治疗方法也可用于靶向非细胞表面抗原，将会存在巨大的受益。因此，在对于包含与MHC分子结合的细胞内蛋白质片段的靶标例如Foxp3肽/HLA-A2复合物具有特异性这方面模拟T细胞受体的mAb，单独或者是作为能够递送强效的抗癌试剂例如药物、毒素和放射性元素的载体，将会是新的、有效的治疗剂。这些mAb也可以用作诊断或预后工具。表达Foxp3的调节性T(Treg)细胞在维持自身耐受性和免疫稳态中起重要作用。Treg细胞能够抑制体外和体内多种免疫细胞包括CD4+、CD8+T细胞、自然杀伤(“NK”)细胞、NK-T细胞、B细胞和抗原递呈细胞(APC)的活化、增殖和功能。Treg细胞的功能障碍导致自身免疫性疾病、过敏症和同种异体移植物的耐受性维持。另一方面，Treg细胞还能够抑制抗肿瘤免疫应答并有利于肿瘤进展，因此肿瘤-诱导的调节性T(Treg)细胞的免疫抑制带来成功免疫治疗的主要障碍。认为Treg细胞是抗肿瘤免疫力的最强大抑制剂和成功免疫治疗的最大障碍。Treg扩增及其对肿瘤生长的负面预后意义是在许多类型的癌症中观察到的普遍现象。因此，开发耗尽Treg的策略能帮助重新激活或刺激针对癌细胞的免疫应答。已经尝试了许多用于耗尽或干扰Treg功能的策略，例如，通过CD25、糖皮质激素-诱导的TNF相关蛋白(GITR)特异性的单克隆抗体(mAb)和靶向细胞表面受体CD25的配体-定向毒素(如地尼白介素(Dennileukindiftitox))耗尽Treg。然而，CD25和GITR两者不仅在Treg细胞中表达，而且在活化的CD4和CD8效应T细胞中表达。这些策略的问题是当前可用试剂缺乏特异性，导致有益的抗肿瘤效应T细胞的耗尽。转录因子叉头盒P3(Foxp3)对于Treg的建立和抑制功能是必需的，因此将是消除Treg细胞的高度特异性和理想的靶标。然而，Foxp3是一种成药性差(undruggable)的细胞内蛋白质。因此，对选择性抑制Treg细胞的药物存在大量未满足的需求。
技术实现思路
本专利技术公开的主题鉴定且表征能够靶向Foxp3转录因子的抗原结合蛋白，如抗体和嵌合抗原受体。本专利技术公开的抗体靶向肽/MHC复合物，因为其通常将在Foxp3蛋白的抗原加工和由细胞递呈之后出现在细胞的表面上。在某些实施方式中，本专利技术公开的抗体是T细胞受体模拟物(TCRm)抗体。在某些实施方式中，TCRm抗体模拟T细胞受体在于，当肽结合于MHC抗原(例如，人MHC分子)时，抗体具有特异性识别并结合MHC-限制性形式的肽的能力。肽/MHC复合物重演抗原，因为其通常将在Foxp3蛋白的抗原加工和递呈至T-细胞之后出现在细胞表面上。在某些实施方式中，TCRm抗体是可溶性抗体，其功能类似于T细胞受体之处在于它们识别HLA沟(相比于肽来源的完整蛋白质的3D拓扑结构)中递呈的肽并且能够引发下游T-细胞免疫效应物。在某些非限制性实施方式中，抗体或其抗原结合部分在Foxp3的配偶体MHC分子不存在的情况下不与其靶标Foxp3肽结合。在某些非限制性实施方式中，抗体或其抗原结合部分在Foxp3的配偶体MHC分子不存在的情况下与其靶Foxp3肽结合，其结合亲和力比抗体或其抗原结合部分与肽/MHC复合物的结合亲和力低至少10倍、或至少100倍、或至少1000倍。本文公开的抗体特异性地识别并结合肽/MHC复合物(例如，Foxp3/HLA复合物，更具体地，Foxp3/HLAI类复合物，更具体地，Foxp3/HLA-A复合物，以及更具体地，Foxp3/HLA-A2复合物，甚至更具体地，Foxp3/HLA-A*02:01复合物)的表位。作为人MHC-肽复合物一部分的由本专利技术公开主题的抗原结合蛋白识别的Foxp3肽的实例包括但不限于，具有SEQIDNO:2所示氨基酸序列的Foxp3-1或其一部分、具有SEQIDNO:3所示氨基酸序列的Foxp3-2或其一部分、具有SEQIDNO:4所示氨基酸序列的Foxp3-3或其一部分、具有SEQIDNO:5所示氨基酸序列的Foxp3-4或其一部分、具有SEQIDNO:6所示氨基酸序列的Foxp3-5或其一部分、具有SEQIDNO:7所示氨基酸序列的Foxp3-6或其一部分、和具有SEQIDNO:8所示氨基酸序列的Foxp3-7或其一部分。因此，在某些实施方式中，本专利技术公开的主题提供一种分离的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分与结合于人MHC分子的Foxp3肽结合。Foxp3肽与MHC分子结合以形成Foxp3/MHC复合物。在某些实施方式中，MHC分子是HLAI类分子。在某些实施方式中，HLAI类分子是HLA-A。在某些实施方式中，HLA-A是HLA-A2。在某些实施方式中，HLA-A2是HLA-A*02:01。在某些实施方式中，Foxp3肽是包含SEQIDNO:1所示氨基酸序列的人Foxp3多肽的一部分。在某些实施方式中，Foxp3肽具有8-12个氨基酸的长度。在某些实施方式中，Foxp3肽具有9个氨基酸的长度。在某些实施方式中，Foxp3肽具有10个氨基酸的长度。在某些实施方式中，抗体或抗原结合部分与具有SEQIDNO:8所示氨基酸序列的Foxp3-7结合。在某些实施方式中，抗体或抗原结合部分与Foxp3-7的一部分结合。在某些实施方式中，与Foxp3-7或其一部分结合的抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分与结合于人主要组织相容性复合物(MHC)分子的Foxp3肽结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.14 US 62/278,8151.一种分离的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分与结合于人主要组织相容性复合物(MHC)分子的Foxp3肽结合。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述人MHC分子是人白细胞抗原(HLA)分子。3.根据权利要求2所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述HLA分子是HLAI类分子。4.根据权利要求3所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述HLAI类分子是HLA-A。5.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述HLA-A是HLA-A2。6.根据权利要求5所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述HLA-A2是HLA-A*02:01。7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述Foxp3肽是包含SEQIDNO:1所示氨基酸序列的人Foxp3多肽的一部分。8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述Foxp3肽具有8-12个氨基酸的长度。9.根据权利要求8所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述Foxp3肽具有9个氨基酸的长度。10.根据权利要求8所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述Foxp3肽具有10个氨基酸的长度。11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述Foxp3肽选自具有SEQIDNO:8所示氨基酸序列的Foxp3-7或其一部分、具有SEQIDNO:2所示氨基酸序列的Foxp3-1或其一部分、具有SEQIDNO:3所示氨基酸序列的Foxp3-2或其一部分、具有SEQIDNO:4所示氨基酸序列的Foxp3-3或其一部分、具有SEQIDNO:5所示氨基酸序列的Foxp3-4或其一部分、具有SEQIDNO:6所示氨基酸序列的Foxp3-5或其一部分、和具有SEQIDNO:7所示氨基酸序列的Foxp3-6或其一部分。12.根据权利要求1-8和10-11中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR3序列和轻链可变区CDR3序列：(a)包含SEQIDNO:11所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:14所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(b)包含SEQIDNO:17所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:20所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(c)包含SEQIDNO:23所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:26所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(d)包含SEQIDNO:29所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:32所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(e)包含SEQIDNO:35所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:38所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(f)包含SEQIDNO:41所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:44所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(g)包含SEQIDNO:47所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:50所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；和(h)包含SEQIDNO:53所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:56所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。13.根据权利要求1-8和10-12中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分还包含选自以下的重链可变区CDR2序列和轻链可变区CDR2序列：(a)包含SEQIDNO:10所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:13所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(b)包含SEQIDNO:16所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:19所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(c)包含SEQIDNO:22所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:25所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(d)包含SEQIDNO:28所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:31所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(e)包含SEQIDNO:34所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:37所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(f)包含SEQIDNO:40所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:43所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(g)包含SEQIDNO:46所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:49所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；和(h)包含SEQIDNO:52所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:55所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。14.根据权利要求1-8和10-13中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分还包含选自以下的重链可变区CDR1序列和轻链可变区CDR1序列：(a)包含SEQIDNO:9所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:12所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(b)包含SEQIDNO:15所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:18所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(c)包含SEQIDNO:21所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:24所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；和(d)包含SEQIDNO:27所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:30所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(e)包含SEQIDNO:33所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:36所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(f)包含SEQIDNO:39所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:42所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(g)包含SEQIDNO:45所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:48所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；和(h)包含SEQIDNO:51所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:54所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列。15.根据权利要求1-8和10-14中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：(a)包含SEQIDNO:9所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:10所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:11所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:12所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:13所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:14所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(b)包含SEQIDNO:15所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:16所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:17所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:18所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:19所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:20所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(c)包含SEQIDNO:21所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:22所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:23所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:24所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:25所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:26所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(d)包含SEQIDNO:27所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:28所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:29所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:30所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:31所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:32所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(e)包含SEQIDNO:33所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:34所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:35所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:36所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:37所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:38所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(f)包含SEQIDNO:39所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:40所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:41所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:42所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:43所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:44所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(g)包含SEQIDNO:45所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:46所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:47所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:48所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:49所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:50所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；或(h)包含SEQIDNO:51所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:52所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:53所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:54所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:55所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:56所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。16.根据权利要求15所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQIDNO:39所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:40所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:41所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:42所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:43所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:44所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。17.根据权利要求1-8和10-15中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含与选自SEQIDNO:93、95、97、99、101、103、105和107的序列至少约80％同源的氨基酸序列。18.根据权利要求17所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQIDNO:93、95、97、99、101、103、105和107的氨基酸序列。19.根据权利要求1-8和10-15中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与选自SEQIDNO:94、96、98、100、102、104、106和108的序列至少约80％同源的氨基酸序列。20.根据权利要求19所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自SEQIDNO:94、96、98、100、102、104、106和108的氨基酸序列。21.根据权利要求17-20中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：(a)包含与SEQIDNO:93所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:94所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区；(b)包含与SEQIDNO:95所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:96所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区；(c)包含与SEQIDNO:97所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:98所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区；(d)包含与SEQIDNO:99所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:100所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区；(e)包含与SEQIDNO:101所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:102所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区；(f)包含与SEQIDNO:103所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:104所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区；(g)包含与SEQIDNO:105所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:106所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区；或(h)包含与SEQIDNO:107所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的重链可变区、和包含与SEQIDNO:108所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列的轻链可变区。22.根据权利要求21所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：(a)包含SEQIDNO:93所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:94所示氨基酸序列的轻链可变区；(b)包含SEQIDNO:95所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:96所示氨基酸序列的轻链可变区；(c)包含SEQIDNO:97所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:98所示氨基酸序列的轻链可变区；(d)包含SEQIDNO:99所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:100所示氨基酸序列的轻链可变区；(e)包含SEQIDNO:101所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:102所示氨基酸序列的轻链可变区；(f)包含SEQIDNO:103所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:104所示氨基酸序列的轻链可变区；(g)包含SEQIDNO:105所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:106所示氨基酸序列的轻链可变区；或(h)包含SEQIDNO:107所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:108所示氨基酸序列的轻链可变区。23.根据权利要求22所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQIDNO:103所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQIDNO:104所示氨基酸序列的轻链可变区。24.根据权利要求11所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述Foxp3肽是具有SEQIDNO:3所示氨基酸序列的Foxp3-2。25.根据权利要求24所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR3序列和轻链可变区CDR3序列：(a)包含SEQIDNO:59所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:62所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(b)包含SEQIDNO:65所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:68所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(c)包含SEQIDNO:71所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:74所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；(d)包含SEQIDNO:77所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:80所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；和(e)包含SEQIDNO:83所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:86所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。26.根据权利要求24或25所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分还包含选自以下的重链可变区CDR2序列和轻链可变区CDR2序列：(a)包含SEQIDNO:58所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:61所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(b)包含SEQIDNO:64所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:67所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(c)包含SEQIDNO:70所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:73所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；(d)包含SEQIDNO:76所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:79所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；和(e)包含SEQIDNO:82所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:85所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列。27.根据权利要求24、25或26所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分还包含选自以下的重链可变区CDR1序列和轻链可变区CDR1序列：(a)包含SEQIDNO:57所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:60所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(b)包含SEQIDNO:63所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:66所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(c)包含SEQIDNO:69所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:71所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；(d)包含SEQIDNO:75所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:78所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；和(e)包含SEQIDNO:81所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:84所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列。28.根据权利要求24-27中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含与选自SEQIDNO:109、111、113、115和117的序列至少约80％同源的氨基酸序列。29.根据权利要求24-28中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与选自SEQIDNO:110、112、114、116和118的序列至少约80％同源的氨基酸序列。30.根据权利要求11所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述Foxp3肽是具有SEQIDNO:5所示氨基酸序列的Foxp3-4。31.根据权利要求30所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQIDNO:89所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQIDNO:92所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。32.根据权利要求30或31所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQIDNO:88所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQIDNO:91所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列。33.根据权利要求30、31或32所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQIDNO:87所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQIDNO:90所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列。34.根据权利要求30-33中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQIDNO:119所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。35.根据权利要求30-34中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQIDNO:120所示氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。36.根据权利要求1-35中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分与结合于所述人MHC分子的所述Foxp3肽的N-末端、或与结合于所述人MHC分子的所述Foxp3肽的C-末端结合。37.根据权利要求1-36中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分以约1x10-7M或更低的结合亲和力(KD)与Foxp3肽/MHC复合物结合。38.一种分离的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分与参考抗体或抗原结合部分交叉竞争对结合于人MHC分子的Foxp3肽的结合，所述参考抗体或抗原结合部分包含：(a)包含SEQIDNO:9所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:10所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:11所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:12所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:13所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:14所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(b)包含SEQIDNO:15所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:16所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:17所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:18所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:19所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:20所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(c)包含SEQIDNO:21所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:22所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:23所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:24所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:25所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:26所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(d)包含SEQIDNO:27所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:28所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:29所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:30所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:31所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:32所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(e)包含SEQIDNO:33所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:34所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:35所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:36所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:37所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:38所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；(f)包含SEQIDNO:39所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQIDNO:40所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQIDNO:41所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQIDNO:42所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQIDNO:43所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQIDNO:44所示氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·谢恩伯格，T·道，C·刘，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，尤里卡治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US