本公开内容涉及含有人补体抑制剂的组合物，和所述组合物在治疗或预防补体相关障碍的方法中的应用，以及其它。在一些实施方案中，将所述抑制剂长期施用给患者。在一些实施方案中，以维持全身性补体抑制和防止突破的量和频率，将所述抑制剂施用给患者。在一些实施方案中，所述组合物含有结合人补体组分C5蛋白或诸如C5a或C5b等蛋白片段的抗体或其抗原结合片段。
【技术实现步骤摘要】
用于治疗补体相关障碍的方法和组合物本申请是2015年6月16日提交的专利技术名称为“用于治疗补体相关障碍的方法和组合物”、申请号为“201510333793.3”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求下述美国临时专利申请系列号的利益：2008年11月10日提交的61/198,803；2008年11月18日提交的61/199,563；2008年11月18日提交的61/199,562；2008年11月18日提交的61/199,569；2008年11月19日提交的61/199,764；2008年12月1日提交的61/200,640；2008年12月1日提交的61/200,634；2008年12月1日提交的61/200,635；2009年5月28日提交的61/181,788；和2009年7月23日提交的61/228,047，它们各自的内容通过引用整体并入本文。
本专利技术的领域是医学、免疫学、分子生物学和蛋白化学。
技术介绍
补体系统与机体的其它免疫系统联合地起作用，以防御细胞和病毒病原体的侵入。至少有25种补体蛋白被发现是血浆蛋白和膜辅因子的复合物集合。血浆蛋白占脊椎动物血清中的球蛋白的约10％。通过在一系列复杂但精确的酶切割和膜结合事件中相互作用，补体组分实现它们的免疫防御功能。所产生的补体级联导致产生具有调理、免疫调节和裂解功能的产物。例如，在TheMerckManual第16版中提供了与补体活化相关的生物学活性的简要概述。补体级联可以通过经典途径(CP)、凝集素途径或旁路途径(AP)进行。凝集素途径通常通过甘露糖-结合凝集素(MBL)向高甘露糖底物的结合来启动。AP可以是独立于抗体的，且可以被病原体表面上的某些分子启动。CP通常被靶细胞上的抗原位点的抗体识别和与其结合来启动。这些途径会聚于C3转化酶——在该点，补体组分C3被有活性的蛋白酶切割，生成C3a和C3b。通过在血液血浆中富含的补体组分C3的自发水解，启动APC3转化酶。该过程(也称作“空转”)通过C3中的硫酯键的自发切割而发生，形成C3i或C3(H2O)。表面的存在会促进空转，所述表面支持活化的C3的结合，和/或具有中性或阳性电荷特征(例如，细菌细胞表面)。C3(H2O)的这种形成允许血浆蛋白因子B的结合，这又允许因子D把因子B切割成Ba和Bb。Bb片段保持结合C3，形成含有C3(H2O)Bb的复合物——“流动相”或“启动”C3转化酶。尽管以小量产生，流动相C3转化酶可以将多种C3蛋白切割成C3a和C3b，并导致C3b的产生和它随后与表面的共价结合(例如，细菌表面)。结合到表面-结合的C3b上的因子B被因子D切割，从而形成表面-结合的含有C3b、Bb的APC3转化酶复合物(参见，例如，Müller-Eberhard(1988)AnnRevBiochem57:321-347.)。在将第二种C3b单体加入APC3转化酶以后，形成APC5转化酶–(C3b)2,Bb(参见，例如，Medicus等人(1976)JExpMed144:1076-1093和Fearon等人(1975)JExpMed142:856-863.)。第二种C3b分子的作用是结合C5，并呈递它用于被Bb切割(参见，例如，Isenman等人(1980)JImmunol124:326-331.)。通过加入三聚蛋白备解素来稳定APC3和C5转化酶，所述备解素描述在，例如，Medicus等人(1976),同上。但是，形成功能性旁路途径C3或C5转化酶不需要备解素结合(参见，例如，Schreiber等人(1978)ProcNatlAcadSciUSA75:3948-3952和Sissons等人(1980)ProcNatlAcadSciUSA77:559-562.)。在补体组分C1(它是C1q、C1r和C1s的复合物)与抗体相互作用后，形成CPC3转化酶，所述抗体结合在靶抗原(例如，微生物抗原)上。C1的C1q部分与抗体-抗原复合物的结合造成C1的构象变化，其活化Clr。有活性的C1r然后切割C1-相关的C1s，由此产生有活性的丝氨酸蛋白酶。有活性的C1s把补体组分C4切割成C4b和C4a。象C3b一样，新产生的C4b片段含有高度反应性的硫醇，其容易地与靶表面(例如，微生物细胞表面)上的合适分子形成酰胺或酯键。C1s也把补体组分C2切割成C2b和C2a。由C4b和C2a形成的复合物是CPC3转化酶，其能把C3加工成C3a和C3b。在将C3b单体加给CPC3转化酶以后，形成CPC5转化酶–C4b,C2a,C3b(参见，例如，Müller-Eberhard(1988),同上和Cooper等人(1970)JExpMed132:775-793.)。除了它在C3和C5转化酶中的作用以外，C3b还起调理素的作用，这通过它与在抗原呈递细胞(诸如巨噬细胞和树突细胞)的表面上存在的补体受体的相互作用来实现。通常认为C3b的调理功能是补体系统的最重要的抗感染功能之一。具有阻断C3b功能的遗传损害的患者易于被多种病原性生物体感染，而具有在补体级联序列后期的损害的患者(即，具有阻断C5功能的损害的患者)被发现仅更易于奈瑟球菌属(Neisseria)感染，然后仅稍微更有倾向性。AP和CPC5转化酶切割C5，后者是以大约75μg/ml(0.4μM)在正常血清中发现的190kDaβ球蛋白。C5被糖基化，它的质量的约1.5-3％归于碳水化合物。成熟的C5是999个氨基酸的115kDaα链与655个氨基酸的75kDaβ链由二硫键连接形成的异源二聚体。C5作为单拷贝基因的单链前体蛋白产物而合成(Haviland等人(1991)J.Immunol.146:362-368)。该基因的转录物的cDNA序列预测为1658个氨基酸的分泌型前-C5前体以及18个氨基酸的前导序列(参见，例如，美国专利号6,355,245)。前-C5前体在氨基酸655和659之后被切割，产生β链和α链，所述β链作为氨基端片段(上述序列的氨基酸残基+1至655)，所述α链作为羧基端片段(上述序列的氨基酸残基660至1658)，在二者之间缺失了4个氨基酸(上述序列的氨基酸残基656-659)。旁路的或经典的C5转化酶从C5的α链切割C5a，作为包含α链的前74个氨基酸的氨基端片段(即，上述序列的氨基酸残基660-733)。C5a的11kDa质量的大约20％归于碳水化合物。转化酶作用的切割位点是在上述序列的氨基酸残基733处或与其紧密邻近。结合或邻近该切割位点的化合物具有阻断C5转化酶接近切割位点、并从而作为补体抑制剂的潜力。也可以通过C5转化酶活性以外的方法活化C5。有限的胰蛋白酶消化(参见，例如，Minta和Man(1997)JImmunol.119:1597-1602和Wetsel和Kolb(1982)JImmunol.128:2209-2216)和酸处理(Yamamoto和Gewurz(1978)JImmunol.120:2008和Damerau等人(1989)Molec.Immunol.26:1133-1142)也可以切割C5，并生成有活性的C5b。C5的切割会释放C5a，即一种有效的过敏毒素和趋化因子，并导致裂解端补体复合物C5b本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.依库珠单抗在制造用于在抗‑AChR抗体阳性的患者中治疗重症肌无力(MG)的药物中的用途。
【技术特征摘要】
2008.11.10 US 61/198,803;2008.11.18 US 61/199,563;1.依库珠单抗在制造用于在抗-AChR抗体阳性的患者中治疗重症肌无力(MG)的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中依库珠单抗以有效治疗所述患者中MG的量施用给所述患者；其中依库珠单抗的给药方案包括：施用至少900mg依库珠单抗，每周1次，持续4周；在第5周期间，施用至少1200mg依库珠单抗；和此后每2周，施用至少1200mg依库珠单抗。3.根据权利要求1所述的用途，其中依库珠单抗以维持至少50μg依库珠单抗/毫升患者血液的量和频率施用给所述患者。4.根据权利要求1所述的用途，其中依库珠单抗以维持至少100μg依库珠单抗/毫升患者血液的量和频率施用给所述患者。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者...
【专利技术属性】
技术研发人员：RP罗瑟，C贝德罗相，SP斯昆托，L贝尔，
申请(专利权)人：阿雷克森制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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