用于治疗结直肠癌的雷莫芦单抗和MERESTINIB的组合制造技术

本发明专利技术涉及抗人VEGFR2抗体(优选雷莫芦单抗)和merestinib或其药学上可接受的盐的组合，以及使用该组合治疗某些疾病例如结直肠癌(包括晚期或转移性结直肠癌和/或局部结直肠癌)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗结直肠癌的雷莫芦单抗和MERESTINIB的组合本专利技术涉及抗人VEGFR2抗体优选雷莫芦单抗和N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(merestinib)或其药学上可接受的盐的组合，以及使用该组合治疗某些疾病例如结直肠癌(包括晚期或转移性结直肠癌和/或局部结直肠癌)的方法。MET信号传导途径的失调发生在广泛的人类癌症中，包括最常见的上皮癌，例如结直肠癌(Peters等人,NatureRev,Vol.9,2012)。在诸如结肠癌的原发性肿瘤中RON过表达预示患者的存活并且与临床和病理学参数相关(Yao等人,NatureRev,Vol.13,2013)。已经发现原发性结直肠癌及其随后的肝转移在遗传上是不同的，例如在诸如KRAS、BRAF、KDR和PI3KCA的基因以及EGFR/PI3K/VEGF-途径的上/下游基因中发现了变异。因此，转移的遗传性质而不是原发性肿瘤的遗传性质应该为治疗选择提供基础(Vermatt等人,ClinCancerRes,18(3),2012)。此外，发现MKNK1/2活性及其底物EIF4E参与结直肠癌的恶性转化(Fan等人,CancerBiolTher,Vol.8,2009；Hou等人.,Oncotarget,Vol.3,2012；DeBenedetti等人.,Oncogene,Vol.23,2004)。N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，也称为LY2801653或merestinib，或其药学上可接受的盐对例如MET和RON以及MKNK1/2具有活性(Yan等人,InvestNewDrugs,Vol.31,2013)。WO2010/011538中公开了Merestinib或其药学上可接受的盐，以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗癌症，更具体地用于治疗结直肠癌。此外，merestinib目前正在美国在晚期癌症的I期临床试验中进行研究(晚期癌症患者的LY2801653的1期研究，NCT01285037)。本研究的一个目的是确定merestinib的推荐的2期剂量，其当与雷莫芦单抗一起使用时，可被安全地给予患有胃癌的参与者。雷莫芦单抗()是一种针对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的完全人单克隆抗体。在WO2003/075840中公开了雷莫芦单抗以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗肿瘤疾病，例如实体和非实体肿瘤。雷莫芦单抗被U.S.F.D.A批准：作为单一活性剂或与紫杉醇组合用于治疗患有晚期或转移性胃癌或胃食管(GE)结合部腺癌、具有在先前氟嘧啶或含铂化疗时或之后的疾病进展的患者；与多西紫杉醇组合用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、具有在基于铂的化疗期间或之后的疾病进展的患者；以及与FOLFIRI(伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶)化疗组合用于治疗患有转移性结直肠癌(mCRC)、具有在用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶在先治疗时或之后的疾病进展的患者。广泛适用于癌症特别是结直肠癌包括晚期或转移性结直肠癌和/或局部结直肠癌的疗法仍然难以捉摸，因此，需要更多和不同的疗法，其可证明在治疗晚期或转移性结直肠癌和/或局部结直肠癌治疗方面是有效的。已经公开了研究LY2801653和ramicirumab的组合用于治疗胃癌的临床试验(NCT01285037)。然而，本专利技术在此公开了治疗患者的结直肠癌的方法，所述结直肠癌包括晚期或转移性结直肠癌和/或局部结直肠癌，与单独使用两种活性剂之一提供的治疗效果相比，其提供来自merestinib或其药学上可接受的盐和雷莫芦单抗的组合活性的增强的和/或出乎意料的有益治疗效果。此外，本专利技术公开了在患者中治疗结直肠癌(包括晚期或转移性结直肠癌和/或局部结直肠癌)的方法，作为特定治疗方案的一部分，与单独使用两种活性剂之一提供的治疗效果相比，其提供来自merestinib或其药学上可接受的盐和雷莫芦单抗的组合活性的增强的和/或出乎意料的有益治疗效果。更具体地，使用这种组合可以为KRAS阳性和KRAS阴性患者提供增强的和/或意想不到的有益治疗效果。因此，本专利技术提供治疗患者的结直肠癌的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的包含SEQIDNO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQIDNO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体和为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐，其中抗体与VEGFR2结合。在本专利技术的一个优选方面，抗体包含SEQIDNO:3的轻链氨基酸序列和SEQIDNO:4的重链氨基酸序列，并且抗体与VEGFR2结合。在本专利技术的另一个优选方面，抗体是雷莫芦单抗。在本专利技术的另一个优选方面，所述化合物或其盐在28天周期中每天一次以约80mg的剂量施用，并且在28天周期中的第1天和第15天以约8mg/kg的剂量施用雷莫芦单抗。本专利技术还提供了试剂盒，其包含含有SEQIDNO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQIDNO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体，其中抗体与VEGFR2结合，和为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐，其用于同时、分别或依次用于治疗结直肠癌。在本专利技术的一个优选方面，抗体包含SEQIDNO:3的轻链氨基酸序列和SEQIDNO:4的重链氨基酸序列，其中抗体与VEGFR2结合。在本专利技术的另一个优选方面，抗体是雷莫芦单抗。本专利技术进一步提供了试剂盒，其包含雷莫芦单抗和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，用于同时、分别或依次使用来治疗结直肠癌。在本专利技术的一个优选方面，所述化合物或其盐以片剂的形式提供。在本专利技术的另一个优选方面，片剂通过喷雾干燥的分散体配制。本专利技术另外提供包含用于同时、分别或依次使用来治疗结直肠癌的抗VEGFR2抗体和为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐的组合产品。在本专利技术的一个优选方面，抗VEGF抗体包含SEQIDNO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQIDNO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列。在本专利技术的另一个优选方面，抗VEGF抗体包含SEQIDNO:3的轻链氨基酸序列和SEQIDNO:4的重链氨基酸序列。在本专利技术的另一个优选方面，抗VEGF抗体是雷莫芦单抗。在本专利技术的另一个优选方面，所述化合物或其盐在28天周期中每天一次以约80mg的剂量施用，并且在28天周期的第1天和第15天以约8mg/kg的剂量施用雷莫芦单抗。本专利技术还提供抗VEGFR2抗体，其用于与为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐同时、分别或依次组合使用来治疗结直肠癌。在本专利技术的一个优选方面，抗VEGF抗体包含SEQIDNO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQIDNO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列。在本专利技术的另一个优选方面，抗VEGF抗体包含SEQIDNO:3的轻链氨基酸序列和SE本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的结直肠癌的方法，包括向需要此治疗的患者施用有效量的包含SEQ ID NO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体和为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐，其中抗体与VEGFR2结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.15 US 62/323,2691.一种治疗患者的结直肠癌的方法，包括向需要此治疗的患者施用有效量的包含SEQIDNO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQIDNO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体和为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐，其中抗体与VEGFR2结合。2.权利要求1的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO:3的轻链氨基酸序列和SEQIDNO:4的重链氨基酸序列，并且所述抗体与VEGFR2结合。3.权利要求2的方法，其中所述抗体是雷莫芦单抗。4.权利要求1的方法，其中所述化合物或其盐在28天周期每天一次以约40mg至120mg的剂量施用。5.权利要求3的方法，其中在28天周期的第1天和第15天以约4mg/kg至约12mg/kg的剂量施用雷莫芦单抗。6.权利要求1-5的方法，其中所述化合物或其盐在28天周期每天一次以约80mg的剂量施用。7.权利要求1-6的方法，其中所述抗体是雷莫芦单抗，并且雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以约8mg/kg的剂量施用。8.一种试剂盒，其包含含有SEQIDNO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQIDNO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体和为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐，用于同时、分别或依次使用治疗结直肠癌，其中所述抗体与VEGFR2结合。9.权利要求8的试剂盒，其中所述抗体包含SEQIDNO:3的轻链氨基酸序列和SEQIDNO:4的重链氨基酸序列，其中所述抗体与VEGFR2结合。10.如权利要求9的试剂盒，其中所述抗体是雷莫芦单抗。11.一种试剂盒，其包含雷莫芦单抗和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及为merestinib的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，用于同时、分别或依次使用治疗结直肠癌。12.权利要求11的试剂盒，其中所述化合物或其盐以片剂的形式提供。13.权利要求12的试剂盒，其中片剂由喷雾干燥的分散体配制。14.一种组合产品，其包含抗VEGFR2抗体和为mere...

【专利技术属性】
技术研发人员：SC·B·扬，R·A·瓦尔格伦，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US