软骨/骨诱导性修复用材料制造技术

软骨／骨诱导性修复用材料，其中包含聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类和骨诱导因子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于治疗骨折或骨缺损的软骨/骨诱导性修复用材料。更详细地说，本专利技术涉及含有骨诱导因子和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类的软骨/骨诱导性修复用材料。
技术介绍
作为软骨/骨的修复方法，除患者本身的自体移植外，还可以采用在患部埋入由骨诱导因子和适当载体组成的软骨/骨缺损部位修补剂的方法来进行。在这种情况下，为了能在外科手术时让患部露出并直接在患部施用含有骨诱导因子的软骨/骨修复用材料，广泛采用了易于操作的块状物、海绵体和薄板材等固体形态。此外，也可以使用凝胶或膏状物等半固体形态。作为使这些固体或半固体形态成为可能的载体，利用了不锈钢和钛合金等金属或胶原和羟基磷灰石(HAP)或这些的混合剂等。另一方面，也有人尝试了在骨折或变形关节症等的治疗中给药骨诱导因子，以使外科手术成为不必要。这种给药形态，从非侵袭性给药即注射剂形态能减轻患者的痛苦这一点来看，是人们迫切希望的。然而，若以这种形态给药单纯的骨诱导因子水基液剂，则会引起给药后药物扩散消失，因此，为了高效率地给药骨诱导因子，有必要让骨诱导因子在注射部位滞留一定时间。为此，设想了一种载体，使之在给药时呈能用针注射的液状，而在给药后发生相变而呈凝胶状，从而使骨诱导因子滞留在患部。作为这种载体，较好的是没有毒性、与生物体的适合性良好、活体内吸收性高者。迄今为止，作为骨诱导因子的载体，胶原是已知的，而且证实有良好的生物体适合性和活体内吸收性(特公平5-75425号)。进而，可以注射的、与胶原的组合也是已知的，因而有可注射的软骨/骨形成材料的可能性(特公平7-23322号和特公平5-53140号)。然而，现在作为医药品可供利用的胶原，因其来源是牛或猪等天然来源的材料，因而其分子量、氨基酸组成量、保水量等不是恒定的。此外，这些胶原由于是与人体中不同种的蛋白质，因而有抗原性等的副作用。特别是关于抗原性，即使使用去除了胶原的末端肽部位的非末端胶原，也不能完全没有(J.American Academy of Dermatology 10，638-646和647-651，1984和J.American Academy of Dermatology21，1203-1208，1989)。另一方面，已知可以用聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物等可生物降解聚合物作为医药用载体(美国专利5385887号和特公平6-22570号)。但是，这些可生物降解聚合物的形状是固体形态或半固体形态的，从保持一定形态这一点而言，属于适用于外科手术时的材料群。即使可以用这样的可生物降解聚合物制作可注射的复合体，在其制造步骤中也不能不使用有机溶剂，因而很容易预测有效成分骨诱导因子的失活会成为问题。专利技术公开本专利技术的目的是要提供能克服如上所述的先有技术方法的不利点乃至缺点，生物体内吸收性高、与有效成分骨诱导因子的亲合性良好，通过引起温度依赖型溶胶-凝胶可逆变化而使骨诱导因子的药效持久，而且抗原性等的副作用少的软骨/骨诱导性修复用材料。本专利技术者等人在不必进行外科手术的骨修复方法方面对成为有效成分的骨诱导因子与其载体的关系进行了锐意探讨，当时发现某种聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类中有生物体内吸收性高、与骨诱导因子的亲合性良好、能引起温度依赖型溶胶-凝胶可逆变化者。本专利技术者等人还发现，在聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类水溶液中混合骨诱导因子，制成给药时在1℃～30℃可以注射的液体、给药后3分钟以内在37℃左右能凝胶化的骨形成材料，经小鼠大腿部肌肉内给药后能使骨诱导因子保持在给药部位，在此有异位软骨/骨形成能力，从而完成了本专利技术。本专利技术涉及含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类与骨诱导因子的软骨/骨诱导性修复用材料。所谓聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类，是以亲水性低的聚二醇为疏水基、以环氧乙烷为亲水基加成的高分子量非离子型表面活性剂的总称，通过改变聚丙二醇的分子量和与环氧乙烷的混合比，可以构成有各种特性的表面活性剂。可以合成的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类的组成是聚丙二醇的分子量在900～4000的范围、总分子中环氧乙烷的重量是5％～90％。例如，旭电化公司制的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类(ADEKA)是按照聚丙二醇的分子量和加成环氧乙烷的重量比系统命名的，其分类图表示在附图说明图1中。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类在产业上的利用，除作为一般洗涤剂、消泡剂使用外，在医药领域中可用于缓泻剂、软膏基剂、人造血液、锭剂包衣、赋形剂、注射剂增溶剂和溶解促进剂等。尤其普郎尼克F-68(聚丙二醇的分子量1750、环氧乙烷含量80％)的抗溶血作用显著，已由绿十字公司以EXOCOPOL名称作为血液体外循环用添加剂销售。从各种动物的毒性试验结果来看，显然聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类的毒性和刺激性是极低的，也没有关于显示抗原性等副作用的报告(FragranceJournal 7，82-87，1974)。毒性试验的结果列于表1中。表1ADEKA普郎尼克的急性毒性试验结果ADEKA普郎尼克动物种LD50(g/kg)L-44，L-62，L-64 大鼠 5F-68 小鼠 ＞15F-68 大鼠、兔、狗 无急性毒性反应P-85 大鼠 34.6另一方面，在使用上，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类就显示可逆溶胶-凝胶相变这一点而言也比胶原的温度变化时发生不可逆相转移优异。这种性质可以通过选择能使显示相变的温度达到最佳的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类和改变该聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类的水溶液浓度来控制。(Int.J.Pharm.22，207-218，1984，EP 0551626A1号)。从以上所述可见，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类有作为医药用载体的优异资质，也已经进行了与局部麻醉剂、抗癌剂等低分子量药物组合(Int.J.Pharm.8，89-99，1981和Chem.Pharm.Bull.32，4205-4208，1984)和混合间白细胞素等高分子量生理活性蛋白质的尝试(Pharm.Res.9，425-434，1992)。本专利技术涉及含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类和骨诱导因子的软骨/骨诱导性修复用材料，并涉及作为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类构成成分的聚丙二醇的分子量在约1500～4000范围内且环氧乙烷含量在约40～80％/分子的范围内的软骨/骨诱导性修复用材料。如果在这种构成成分范围内，就会成为能表现出本专利技术普郎尼克特性的温度依赖型溶胶-凝胶可逆变化的普郎尼克。进而，本专利技术还涉及呈水溶液形态、以上所述聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类水溶液浓度为约10～50％的软骨/骨诱导性修复用材料。也已知，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类的可逆变化温度一般是以水溶液的配制浓度等而异的，而且处于上述构成成分范围内的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类在体温附近即37℃左右能引起凝胶化的水溶液浓度范围为约10～90％。作为最好的实例，配制了聚丙二醇分子量3850、环氧乙烷含量为70％的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类(普郎尼克F-127)的15～30％水溶液。所谓骨诱导因子(Bone morphogenetic proteinBMP)，系指具有能使未分化间质细胞诱导成软骨细胞并形成骨组成的活性的蛋白质。作为本专利技术中使用的骨诱导因子的实例，可以列举属于TGF-β基因超级家族的BMP-2～BMP-9等一系列蛋白质，称之为MP-52的蛋白质、称之为GDF-5的蛋白质等，但不限于这些。作为BM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：志村武贞，鸟山五月，
申请(专利权)人：BIOPHARM生物技术药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：