本发明专利技术公开用于治疗眼睛疾病的组合物，所述组合物包括有效量的局部施用的双嘧达莫。优选地，所述局部施用的双嘧达莫是调配成溶液。优选地，所述局部施用的双嘧达莫是至少一种选自由以下组成的群组的药剂：双嘧达莫和其药用上可接受的盐。优选地，所述有效量对应于至少约10-5摩尔浓度的浓度。优选地，所述有效量是基于至少每隔一天一次的治疗给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用双嘧达莫的用于治疗眼睛疾病的组合物。
技术介绍
如本领域中已知，被称为“干眼”的医学病况是一种泪膜的失调，这是由于眼泪缺乏或过量眼泪蒸发，从而造成与眼不适的症状相关联的对睑间眼表面的破坏。当前，干眼包括两个主要类别:(i)水缺乏型干眼(ADDE)，和(ii)蒸发过强型干眼(EDE)。ADDE主要是指由于泪腺功能不全而不能分泌足够的眼泪。ADDE具有两个主要的子类:(i) Sjorgen氏综合征干眼(SSDE)JP (ii)非Sjorgen氏综合征干眼(诸如在移植物抗宿主病(GvHD)或在糖尿病中)。EDE可以是:(i)本征性，由于影响眼睑结构或动态的疾病，或(ii)外源性，其中眼表疾病的发生是由于一些外在暴露，如局部药物防腐剂、隐形眼镜的配戴、翼状胬肉或维生素A缺乏症。术语“角膜溃疡”，通常是指其中角膜上皮、基质或两者因溶胶原酶的活化和分泌过多都被溶解和删除的医学病况。溶胶原酶造成角膜溃疡，细菌胶原酶和基质金属蛋白酶(MMP)是已知参与该溃疡性过程。由基质胶原降解造成的细胞外环境变化会促进溃疡。这样的条件产生活化角膜基质细胞和降解角膜基质的恶性循环。当细菌被抗生素杀死，细菌胶原酶分泌被抑制，且直接角膜基质降解由于细菌而被抑制。然而，由于大多数抗生素不能抑制由曾经从细菌发送到角膜基质细胞的生物体信号引起的角膜基质细胞的活化，所以不时地在临床上观察溃疡的进展。角膜/结膜疾病，包括角膜的重复的浸蚀和延长的角膜上皮缺乏症是与这样的疾病相关联。角膜/结膜上皮疾病的修复过程涉及通过角膜上皮细胞的迀移覆盖上皮缺乏，随后是后续细胞分裂和分化，导致正常角膜和结膜重建。角膜麻醉和先天性角膜麻醉一般发展成神经营养性角膜病变。神经营养性角膜病变是一种由三叉神经损伤诱发的退化性角膜病变。角膜感觉神经支配的损伤或损失是角膜上皮缺损、溃疡和穿孔的原因。翼状胬肉是在眼睛的清澈薄组织(结膜)中启动的非癌生长。这种生长涵盖眼睛的白色部分(巩膜)，并延伸到角膜上。它往往是略微立起，并含有可见血管。这个问题可能发生在一个或两个眼睛。翼状胬肉可能变成发炎并引起灼烧、刺激或感觉眼睛中似有外来物。如果生长足够远延伸到角膜，那么视力可能会受到影响。目前并没有已知的除手术外的用于翼状胬肉的根治性治疗。结膜黄斑是结膜上接近角膜边缘的巩膜带黄色，略微立起增厚。结膜黄斑通常发生在巩膜即眼睑之间的一部分，因此被暴露于太阳。在某些情况下，结膜黄斑变得肿胀和发炎，即一种称为睑裂斑炎的病况。频繁地，结膜黄斑可导致翼状胬肉的形成。目前并没有已知的除手术外的用于结膜黄斑的根治性治疗。葡萄膜炎是称为葡萄膜(uvea)或葡萄膜(uveal tract)的眼睛中间层的炎症。葡萄膜由眼睛的中间色素血管结构组成，并包括虹膜、睫状体和脉络膜。在西方国家，前葡萄膜炎占葡萄膜炎病例的50%至90%，而在亚洲国家，该比例下降到介于28%和50%之间。葡萄膜炎估计是约10到20%美国失明病例的原因。发病原因通常是感染性(细菌或病毒感染)或自身免疫性。遗传因素充当这种难治性治疗病况的诱发因素。在现有技术中，双嘧达莫{2，6_双(二乙醇氨基)-4，8_ 二哌啶并嘧啶并嘧啶}，密切相关的经取代的嘧啶并嘧啶以及其制法由Fischer在美国专利号3，031,450(以下，称为Fischer的450)中教示。双嘧达莫被介绍为一种1960年代早期的冠状血管扩张药，并且是公知具有由于腺苷摄取抑制而致的血小板凝集抑制剂性质。随后，在一项兔模型的脑中动脉循环研究中，显示双嘧达莫会减少血栓形成。这些调查导致其作为抗血栓形成剂使用。双嘧达莫很快成为用于诸如预防中风，保持冠状旁路和阀置换的通畅，以及用于前冠状血管成形术治疗的应用的治疗选择。在Gilbard等人的专利公开号EP 0234854B1 (以下简称为Gilbard的854)中，建议环状cAMP作为泪腺中胞吐作用的第二信使起作用，且行动以增加泪液分泌。cAMP由磷酸二酯酶降解。因此可以认为，抑制磷酸二酯酶可导致增加的胞内cAMP水平，进而提升泪液分泌。双嘧达莫被认为充当磷酸二酯酶抑制剂，并且被认为通过此机制发挥它的一些心血管益处。然而，在Leung的专利公开号WO 2007/140181 (以下简称为Leung的181)的第19页，它公开了相比于对照，添加双嘧达莫后对cAMP的影响可以忽略。仅咖啡因和双嘧达莫的组合产生体外降低cAMP的期望效果，这被假设为指示增加cAMP的细胞水平。将期望具有使用双嘧达莫的用于治疗眼睛疾病的组合物。这种组合物和治疗适应症将尤其克服上面提到的与这样的疾病相关联的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供使用双嘧达莫的用于治疗眼睛疾病的组合物和治疗适应症。【具体实施方式】为了清楚起见，术语“眼睛疾病”是专门为本文使用定义，包括(但不限于)巩膜炎、移植物抗宿主病(GvHD)、角膜炎、角膜溃疡、角膜擦伤、雪盲、Thygeson氏浅层点状角膜病变、角膜新血管形成、Fuch氏营养不良、圆锥角膜、角膜结膜炎(干眼)、虹膜炎、角膜麻醉、神经营养性角膜病变、红眼、红眼病、真菌性角膜炎、干眼病(xerophthalmia)、视网膜母细胞瘤、葡萄膜炎、翼状胬肉、角膜病和结膜黄斑的任何疾病。此外，应注意，术语“示例性”在本文中用来指实施方案和/或实施的实例，而并不意味着必然传达一个更理想的用例。同样地，术语“优选”在本文中用来指一个预期实施方案和/或实施分选出的实例，而并不意味着必然传达一个更理想的用例。因此，从上文应理解，“示例性”和“优选”在本文中可应用到多个实施方案和/或实施。双嘧达莫容易从胃肠道吸收，在口服给药I到3小时后达到人类血浆峰值水平。血浆峰值水平是剂量依赖性的，且范围从25mg剂量后的约0.5g/mL到75mg剂量后的1.6g/mL。血液水平变化很大，可能取决于食物摄入和胃肠蠕动。空腹食入可能会导致较高的血液水平。在静脉内(IV)给药后，分布半衰期在人类中为约25分钟，且口服给药后，为约3小时。当跟随药物的血浆水平IV或口服给药20-50mg后长达60小时，血浆水平呈三次指数下降，其半衰期为5分钟(仅IV )、53分钟以及约10到12小时。分布的体积为约140L，其中约92至99%结合血浆蛋白，主要是α I酸性糖蛋白。双嘧达莫的典型每日口服剂量范围从100到400mgo双嘧达莫是几乎不溶于水(水溶解度为8.17mg/L(Meylan, WM等人(1996)))，但非常易溶于甲醇。这为找到一种用于眼部应用的合适方法创建挑战，在眼部应用中优选经由单滴递送的水溶液。本专利技术的实施方案提供使用双嘧达莫用于治疗眼睛疾病的组合物和治疗适应症。经测定，通过调节水溶液的pH至约6.6 (6.5到6.7)，双嘧达莫充分溶解在水溶液中。泪液的天然pH值是7.4 ;然而，只要施用药物的pH值保持在6.6到7.8的范围中，使用者将不会感到不适(Sampath Kumar等人，〃眼科药物递送系统的最新挑战和进展(Recent Challenges and Advances in Ophthalmic Drug Delivery System)〃，在 ThePharma Innovat1n，第 I 卷，第 4 号(201本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗眼睛疾病的组合物，所述组合物包括：有效量的局部施用的双嘧达莫。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·柔格斯妮特肯，
申请(专利权)人：瑞迷德叶公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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