双嘧达莫或单哌潘生丁用于治疗和预防凝血酶过量产生和/或凝血酶受体表达增加引起的血制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗或预防人类或非人类动物机体的由凝血酶升高或凝血酶受体表达增加导致的疾病，例如血栓栓塞性疾病、血管综合征、增生性疾病的方法，该方法包括向有此需要的人类或非－人类动物机体给予有效量的含有双嘧达莫、单哌潘生丁或其药学可接受的盐的药物组合物，本发明专利技术还公开了相应的药物组合物和双嘧达莫或单哌潘生丁在制备这些药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请涉及使用双嘧达莫(Dipyridamole)或单哌潘生丁(mopidamole)作为活性成分治疗和预防血栓栓塞性疾病的方法，以及，双嘧达莫或单哌潘生丁与其他能放大抗血栓形成效果的化合物联合的用途，相应的药物组合物以及相应的药物组合物的制备方法。
技术介绍
双嘧达莫{2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶}，其较相关的取代的嘧啶并-嘧啶类物质(pyrimido-pyrimidines)及其制剂记载于如美国专利3,031,450之中。其它相关的取代的嘧啶并-嘧啶类物质及其制剂记载于如GB 1,051,218中，此外，还记载了化合物单哌潘生丁{2，6-二(二乙醇氨基)-4-哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶}。在60年代早期，双嘧达莫作为一种冠动脉血管舒张剂推向大众。由于能抑制腺苷摄取，因此人们公知其还具有血小板聚集抑制因子的性质。随后，在一项大鼠模型脑动脉循环研究中，双嘧达莫显示能减少血栓形成。这些研究致使其作为抗血栓形成剂使用；很快，其成为以下治疗应用中的一项选择诸如预防中风、维持冠状动脉旁路开放状态、瓣膜置换术、以及在冠状动脉血管成形术之前的治疗。进而，欧洲预防中风研究2(ESPS-2；J Neurol Sci.1996；1431-13；Neurology 1998；5117-19)证实，单独使用双嘧达莫可以获得和低剂量阿司匹林(aspirin)同样的减少中风发作的效果，并且，双嘧达莫和阿司匹林联合治疗的效果是单独使用阿司匹林的两倍以上。双嘧达莫可通过多种机制抑制血栓形成。早期的研究显示，其能抑制腺苷的摄取，腺苷被认为是一种有效的内源性抗血栓形成化合物。双嘧达莫还显示能抑制环-AMP磷酸二酯酶，从而能增加细胞内c-AMP。通过可反映机体血管复杂生理学的模型，可以发现，脉管系统不是一种被动的管路，而是和血液之间有密切的相互作用，通过检查和平衡的复杂体系以确保在发生血管意外之后血管的完整性。由此，内皮可产生前列环素，一种有效的聚集抑制剂。正常内皮组织不具有血栓形成性，可防止血小板粘附。各种刺激物沉淀，释放出内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)，其可抑制血小板粘附和聚集。同时，细胞内cGMP的增加导致给予硝基化合物之后平滑肌细胞松弛。由此，内皮组织可以通过两种独立的机制来抑制血栓形成，一种由前列环素和c-AMP介导，另一种由EDRF和c-GMP介导。双嘧达莫除了其节省腺苷的效果之外，还能增强血管壁的上述两种抗血栓机制。其可通过增加细胞内的cAMP水平来刺激前列环素的产生，并且，其可通过增加cGMP来增强强势抗-血栓一氧化氮体系。双嘧达莫还具有抗氧化性质(Free Radic.Biol.Med.1995；18239-247)，从而也有助于其抗血栓形成效应。一旦被氧化，低密度脂蛋白可以被巨噬细胞上的消除剂受体(scavenger receptor)所辨认，这被认为是动脉粥样硬化发展过程中的必要步骤(Ann.Rev.Med.1992；43219-25)。双嘧达莫抑制自由基形成的作用被发现可以抑制实验型肝纤维化中纤维蛋白的形成(Hepatology 1996；24855-864)，并且可以抑制氨基核苷肾病实验动物体内的氧自由基和蛋白尿(Eur.J.Clin.Invest.1998；28877-883；Renal Physiol.1984；7218-226)。同样在人类非恶性肺组织中还发现了其对脂质过氧化作用的抑制作用(Gen.Pharmacol.1996；27855-859)。已知单哌潘生丁具有抗血栓形成性质和抗转移性质。WO 01/30353公开了可以使用双嘧达莫治疗的纤维蛋白-依赖型微循环紊乱，例如，由代谢疾病、炎症反应或自身免疫疾病导致的微循环紊乱，进而是外周微循环紊乱或与细胞分裂增加相关的微循环紊乱。WO 02/085331认为，因为双嘧达莫具有自由基清除剂作用，其可治疗NO-依赖型微循环紊乱。WO02/34248公开了一种增加组织的血液灌注的方法，其通过共同给予可增加血管壁细胞或血细胞中cGMP合成的试剂和可抑制血管壁细胞或血细胞中cGMP降解的试剂来实现，例如，共同给予他丁(statin)和双嘧达莫。凝血酶是血栓栓塞性疾病的主要触发因子之一。凝血因子V和X在凝血级联反应中使前体凝血酶原形成凝血酶。除了具有纤维蛋白形成能力之外，凝血酶还能通过与血小板表面以及其他与凝血酶形成过程相关的细胞的表面的凝血酶受体相结合直接激活血小板。凝血酶还被记载为与血管壁细胞表面的凝血酶受体反应，刺激血管壁细胞的增殖和迁移。迄今为止，通过合成性凝血酶抑制剂直接抑制凝血酶，或者通过阻断凝血因子X或凝血级联反应中各个因子的任何组合而间接抑制凝血酶，都可以选作阻断血栓栓塞事件、或者阻断血管壁血栓形成或再狭窄的方法。此外，肿瘤转移的栓塞性滞留(embolic lodging)与凝血活性有关。凝血酶效应最为明显的区域在血流缓慢区域，诸如，在低速血流静脉体系或局部循环血流如极窄腔(drastic lumen narrowing)之后的涡，或心室中因室壁运动不规则导致在心房或心室的某些部分血流很低或没有血流的部位。通常，这些状况都通过使用凝血级联反应的抑制剂或直接的凝血酶抑制剂或凝血酶受体拮抗剂诸如未分级分离的肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、水蛭肽(Hirulog)或近期开发的多聚聚糖(polyglycan)进行治疗。专利技术概述意想不到的，人们发现，双嘧达莫和/或单哌潘生丁单独使用，或者与其它降低心血管和脑血管事件发生的化合物/药物联用，可以减少PAR-1受体(凝血酶受体)的表达，由此可提供一种治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和血管性疾病的方法。双嘧达莫和单哌潘生丁对PAR-1受体的表达的下调作用可能是细胞内cGMP升高的结果，其使细胞内机制稳定化，该发现也可作为化合物与其它抗血栓形成剂联合治疗的原理，所述其它抗血栓形成剂诸如血小板聚集抑制剂，例如，乙酰水杨酸(acetylsalicalic acid，ASA)、氯吡格雷(clopidogrel)或噻氯匹定(ticlopidine)或其药学可接受的盐，纤维蛋白原受体拮抗剂(阿昔单抗(Abciximab)、RDGS-肽、合成性静脉或口服纤维蛋白原拮抗剂，如夫雷非班(fradafiban)、来打非班(lefradafiban)或其药学可接受的盐)、肝素(heparin)以及肝素类似物或抗凝血酶、或者作为所述化合物与其它心血管疗法联合治疗的原理，所述心血管疗法使用以下物质进行如，ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、Ca-拮抗剂或脂质-降低剂诸如他丁类。据报道，他丁类除了其脂质降低活性以外，能增加一氧化氮(NO)的水平，公知NO还可通过提升细胞内cGMP水平来稳定细胞，从而可为双嘧达莫与他丁在血栓栓塞性疾病治疗中的优选组合提供理论依据(J.Vasc.Surg.2002，36(1)158-63)。在通过活化凝血酶受体而阻止导致再狭窄的过程时，优选将双嘧达莫和单哌潘生丁与常规抗增殖剂诸如TNF-α或其它联用，以便进一步促进有益效果。ASA通过对血小板的直接作用而抑制聚集作用，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防人类或非－人类动物机体的与凝血酶或凝血酶受体局部或系统性升高相关的疾病或医学状况诸如血栓栓塞性疾病或心血管疾病或脑血管疾病的方法，所述方法包括对所述机体给予有效量的药物组合物，所述药物组合物含有活性成分，所述活性成分选自双嘧达莫、单哌潘生丁或其药学可接受的盐、并任选与一种或多种其他的抗血栓形成剂联用、或任选与ＡＣＥ抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、Ｃａ拮抗剂或降脂剂特别是他丁类、抗糖尿病剂特别是胰岛素联用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-24 60/465,1681.一种治疗或预防人类或非-人类动物机体的与凝血酶或凝血酶受体局部或系统性升高相关的疾病或医学状况诸如血栓栓塞性疾病或心血管疾病或脑血管疾病的方法，所述方法包括对所述机体给予有效量的药物组合物，所述药物组合物含有活性成分，所述活性成分选自双嘧达莫、单哌潘生丁或其药学可接受的盐、并任选与一种或多种其他的抗血栓形成剂联用、或任选与ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、Ca拮抗剂或降脂剂特别是他丁类、抗糖尿病剂特别是胰岛素联用。2.权利要求1的方法，其特征在于由凝血酶凝血酶受体升高导致的疾病选自(a)血管综合征、损伤或疾病，诸如形成动脉或静脉血栓栓塞、导致心肌梗塞、中风或其他心血管/脑血管疾病或静脉栓塞；(b)动脉粥样硬化性损伤，诸如过早性冠状动脉粥样化血栓栓塞形成或静脉栓塞；(c)增生性疾病，如凝血酶介导的转移性肿瘤转移的栓塞性滞留；(d)在植入装置，特别是支架、瓣膜、滤器、静脉或动脉线、或其他导致凝血酶或凝血酶受体形成/表达增加的装置之后有发生血栓栓塞性并发症的危险。3.权利要求1或2的方法，其中的活性成分的血浆水平维持在约0.2-5μmol/L。4.权利要求1或2的方法，其中的活性成分以25-1000mg的每日剂量口服给药或者以0.5-5mg/kg体重的每日剂量非肠道给药。5.权利要求1或2的方法，其中的活性成分单独以单一制剂的形式给药。6.权利要求1或2的方法，其中的活性成分与选自抗血栓形成剂、ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、Ca-拮抗剂、抗糖尿病剂包括胰岛素、降脂剂和/或抗增殖剂的至少一种其它药学活性化合物联用。7.权利要求2的方法，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受体的表达增加导致的疾病是动脉粥样硬化，且所述方法包括给予降脂剂。8.权利要求2的方法，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受体的表达增加导致的疾病是关节炎医学状况或炎症反应，且所述方法包括给药非甾体抗炎药(NSAID)。9.权利要求8的方法，其中的NSAID选自美洛昔康、塞来考昔、罗肺考昔或其药学可接受的盐。10.权利要求2的方法，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受体的表达增加导致的疾病是增生性疾病，且所述方法包括给予抗肿瘤治疗剂。11.权利要求1或2的方法，其中的活性成分以100-600mg的每日剂量单独口服给药，或者与10-30mg的ASA联合口服给药。12.活性成分在制备药物组合物中的用途，所述活性成分选自双嘧达莫、单哌潘生丁或其药学可接受的盐、并任选与一种或多种其他抗血栓形成剂联合、或任选与ACE抑制剂、血管紧张素II...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈艾塞特，维克托L塞里布鲁阿尼，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]