预防并减轻应激相关病症严重程度的方法技术

本发明专利技术提供一种预防或减轻个体内应激相关病症严重程度的方法，包括向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。可根据本发明专利技术方法治疗的应激相关病症包括但不限于：消化不良、未伴随有心肌缺血的心动过速、惊恐发作、非炎性皮肤病、肌肉收缩障碍、伴有偏头痛的感觉过敏以及行为异常。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防并减轻应激相关病症严重程度的方法
技术介绍
专利
本专利技术总体上涉及交感神经系统和多种应激相关的病症(stress-related condition)，具体而言，涉及α-2肾上腺素能激动剂溴莫尼定。
技术介绍
应激相关的或导致其恶化的病症至少部分地通过交感神经系统介导。该应激相关病症包括，但不限于胃肠病；过敏性肠综合征；消化不良；心动过速；惊恐发作；抗胰岛素作用；II型糖尿病；皮肤病；肌肉收缩障碍，如紧张型头痛；伴有偏头痛的感觉过敏，如恶心、畏光和高声恐怖症；以及应激相关的行为异常，如暴食和药物依赖。不幸的是，由于例如有害副作用，如镇静作用，导致对上述应激相关病症的治疗不起作用或并不令人满意。因此，需要一种新的方法以预防或减轻应激相关病症的严重程度。本专利技术满足上述需求并具有相关优点。
技术实现思路
本专利技术提供一种预防或减轻个体内应激相关病症严重程度的方法，该方法是通过向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物，其中所述应激相关病症为下述病症之一胃肠病；过敏性肠综合征；消化不良；心动过速；惊恐发作；抗胰岛素作用；II型糖尿病；非炎性皮肤病；肌肉收缩障碍；伴有偏头痛的感觉过敏；或应激相关的行为异常。在一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了胃肠病的严重程度。在另一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了过敏性肠综合征或消化不良的严重程度。在另一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了除伴有心肌缺血的心动过速以外的心动过速，例如伴有肺病的心动过速。在又一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了惊恐发作的严重程度。在另一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了抗胰岛素作用的严重程度，或者预防或减轻了II型糖尿病的严重程度。在另一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了非炎性皮肤病的严重程度。在另一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了肌肉收缩障碍的严重程度，所述肌肉收缩障碍有例如，骨骼肌收缩障碍或平滑肌收缩障碍，如伴有膀胱炎或非细菌性前列腺炎的平滑肌收缩障碍，或者伴有紧张型头痛的肌肉收缩障碍。在另一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了伴有偏头痛的感觉过敏的严重程度。在另一个实施方案中，本专利技术方法预防或减轻了伴有应激相关行为异常的感觉过敏的严重程度。在本专利技术方法中，有效量的溴莫尼定可通过任何多种方法给药，所述方法包括但不限于，口服给药、局部给药、静脉内给药或通过贴片(patch)给药。附图说明图1示出了用几种不同的化学模型观察到的触觉过敏。各实验组包括5～6只野生型小鼠。触觉过敏的评估如下所述；对在35分钟的测量期内每5分钟测得的致敏得分进行求和并计算出平均值+/-SEM。各组采用非配对双尾t-检验(unpaired two-tailed t-test)(*p＜0.1，**p＜0.01)与赋形剂对照相比较。(a)脊柱注射α-1激动剂苯肾上腺素诱发剂量依赖式的触觉过敏。注射不同剂量的苯肾上腺素(实心圆形)。在鞘内给药30ng苯肾上腺素前15分钟先给药α-1拮抗剂5-MU(30ug/kg i.p.；实心方形)。(b)全身给药苯肾上腺素诱发剂量依赖式的触觉过敏。腹膜内注射不同剂量的苯肾上腺素(实心圆形)。在给药30ng/kg的苯肾上腺素前15分钟先给药α-1拮抗剂5-MU(30ug/kg i.p.；实心方形)。(c)脊柱给药一种选择性EP1/EP3激动剂硫前列酮诱发剂量依赖式的化学触觉过敏。增大硫前列酮(实心圆形)鞘内注射的剂量。在给药200ng硫前列酮前15分钟先注射一种EP1拮抗剂(100ng/kg i.t.；实心方形)。(d)脊柱给药NMDA诱发剂量应答式触觉过敏。鞘内注射不同剂量的NMDA(实心圆形)。在给药100ng NMDA前15分钟先给药NMDA拮抗剂二甲金刚胺(1ug i.t.；实心方形)。图2示出α-2A和α-2C基因敲除小鼠交感紧张的提高通过激活α-1受体增强了触觉过敏诱发作用。野生型(实心圆形)、α-2A基因敲除(实心方形)和α-2C基因敲除(实心三角形)小鼠腹膜内注射增大剂量的苯肾上腺素，并检测其触觉过敏。在i.p.注射苯肾上腺素(空心方形)24～30小时前，α-2A基因敲除小鼠先用50mg/kg i.p.胍乙啶进行预处理以产生暂时的化学性交感神经阻断。各组小鼠由5～6只动物组成。计算出平均致敏得分和SEM并采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。图3示出交感神经系统增大了硫前列酮诱发的触觉过敏。野生型(实心圆形)、α-2A基因敲除(实心方形)和α-2C基因敲除(实心三角形)小鼠鞘内注射增大剂量的硫前列酮，并检测其触觉过敏。在鞘内注射硫前列酮(空心方形)24小时前，α-2A基因敲除小鼠先用胍乙啶(50mg/kg i.p.)进行预处理以产生暂时的化学性交感神经阻断。各组小鼠由5～6只动物组成。计算出平均致敏得分和SEM并采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。图4示出了α-2基因敲除小鼠未表现出NMDA改变诱发的触觉过敏。野生型(实心圆形)、α-2A基因敲除(实心方形)和α-2C基因敲除(实心三角形)小鼠鞘内注射增大剂量的NMDA。对各组5～6只小鼠的触觉过敏进行评分。计算出平均反应和SEM，并采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。图5示出了α肾上腺素能激动剂在缓解交感增强的感觉过敏上存在差别。对各组的5～6只小鼠的反应进行评分；并计算出平均反应和SEM，如上所述。各药物治疗的组采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。(a)脊柱给药溴莫尼定和可乐定缓解了野生型小鼠中由NMDA诱发的触觉过敏。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射100ng NMDA与盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或1μg可乐定(“Clon”)。(b)脊柱给药溴莫尼定和可乐定缓解了野生型小鼠中由硫前列酮诱发的触觉过敏。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射200ng的硫前列酮与盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或0.4μg可乐定。(c)脊柱给药溴莫尼定和可乐定缓解了α-2C基因敲除小鼠中由NMDA诱发的触觉过敏，但未在α-2A基因敲除小鼠中起到缓解作用。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射100ng NMDA和盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或1μg可乐定。(d)在α-2C基因敲除小鼠中，脊柱注射溴莫尼定和可乐定，其缓解硫前列酮诱发的触觉过敏的能力不同。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射200ng(α-2C基因敲除)或30ng(α-2A基因敲除)硫前列酮和盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或0.4μg可乐定。在α-2A基因敲除小鼠中，无α-2激动剂止痛作用；在α-2C基因敲除小鼠中也丧失了可乐定止痛作用。图6示出溴莫尼定可缓解硫前列酮诱发的触觉过敏而不产生镇静作用，但可乐定或替扎尼定则不行。分别在硫前列酮诱发的触觉过敏模型和运动活性模型中比较三种α-2激动剂(替扎尼定，三角形；可乐定，方形；溴莫尼定，圆形)的剂量应答抗过敏作用和镇静作用。计算出敏感性的平均总分以及该平均值的标准偏差，将其表示为实线(左轴)。相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或减轻个体内应激相关病症严重程度的方法，包括向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物，　　　　其中所述应激相关病症选自胃肠病、过敏性肠综合征（ＩＢＳ）、消化不良、未伴随有心肌缺血的心动过速、惊恐发作、抗胰岛素作用、Ⅱ型糖尿病、非炎性皮肤病、肌肉收缩障碍、伴有偏头痛的感觉过敏以及行为异常。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-25 10/607,4391.一种预防或减轻个体内应激相关病症严重程度的方法，包括向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物，其中所述应激相关病症选自胃肠病、过敏性肠综合征(IBS)、消化不良、未伴随有心肌缺血的心动过速、惊恐发作、抗胰岛素作用、II型糖尿病、非炎性皮肤病、肌肉收缩障碍、伴有偏头痛的感觉过敏以及行为异常。2.权利要求1的方法，其中所述病症为胃肠病。3.权利要求1的方法，其中所述病症为过敏性肠综合征。4.权利要求1的方法，其中所述病症为消化不良。5.权利要求1的方法，其中所述病症为心动过速，只要该心动过速未伴随有心肌缺血。6.权利要求5方法，其中所述病症为伴有肺病的心动过速。7权利要求1的方法，其中所述病症为惊恐发作。8.权利要求1的方法，其中所述病症为抗胰岛素...

【专利技术属性】
技术研发人员：DW吉尔，SM惠特卡普，MF布林，JE唐奈罗，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]