用于治疗和/或预防脑淀粉样变性的给药方案制造技术

本文描述的是用于治疗和/或预防例如阿尔茨海默病(AD)的脑淀粉样变性和/或脑淀粉样血管病(CAA)的给药方案和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和/或预防脑淀粉样变性的给药方案
本专利技术一般关于人类脑淀粉样变性例如阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病的治疗。背景阿尔茨海默病是最大的社会经济医疗负担之一。阿尔茨海默病的特征在于进行性痴呆和组织病理学上神经原纤维缠结(NFT)和神经炎(老年)斑块的存在。斑块由称为淀粉样-β(Aβ)的蛋白质组成，缠结由称为τ的蛋白质组成。淀粉样斑块和NFT两者都是阿尔茨海默病(AD)的标志。淀粉样前体蛋白(APP)和早老蛋白的突变导致阿尔茨海默病的早发形式，支持APP的加工也可能在分散性AD的发病机理中起重要作用的假说。此外，“淀粉样假说”预测在某些毒性形式中Aβ的积累对脑有害。APP可以通过α-和β-分泌酶途径加工。迄今为止，开发延迟疾病进展的AD疗法的大多数研究努力集中于抑制γ-分泌酶和β-分泌酶以及形成Aβ肽的APP的代谢或者活化α-分泌酶加工以增加神经保护性sAPPα肽，同时减少Aβ产生。开发特异性β-分泌酶抑制剂是困难的，部分是因为在体内β-分泌酶活性的降低与脑中Aβ肽的减少之间似乎存在非线性关系。进一步的困难是大多数抑制剂的低的脑渗透，γ-分泌酶抑制剂进一步受到与缺口(notch)抑制相关的严重GI副作用的困扰，因为γ-分泌酶除了APP(包括缺口受体)之外还处理许多其他底物。另外，γ-分泌酶活性的缺陷已经显示引起神经变性，并且可能与由早老蛋白1(包含γ-分泌酶复合物活性位点的γ-分泌酶复合物的组分)的突变引起的常染色体显性早发性阿尔茨海默病相关。旨在治疗阿尔茨海默病的大多数努力集中于减少AD的症状。特别地，在AD患者前脑的受影响的神经元中对较低浓度的胆碱乙酰转移酶的鉴定导致旨在抑制突触间隙中乙酰胆碱水解并延长突触处乙酰胆碱水平的治疗。虽然这种策略已导致神经递质水平的至少部分校正，但治疗益处很小。而且，AD被分类为τ蛋白病。τ蛋白病是由τ的促进其聚集和NFT的形成的异常高磷酸化引起的。由于τ和APP两者中的突变都引起痴呆，其中一种或两种可能有助于AD的疾病进展。应当理解的是，导致APP加工改变的突变导致AD。目前，还没有批准的用于减缓阿尔茨海默病进展的疗法。因此，仍然需要更有益的AD治疗。尽管开发中的大多数疗法集中于改变APP代谢(例如β-分泌酶和γ-分泌酶抑制)或阻断τ聚集，但是本专利技术提供了使用药理学伴侣进行的治疗，该药理学伴侣结合一种或多种神经节苷脂酶和/或唾液酸酶，从而增加sAPPα的产生和减少Aβ和过度磷酸化τ的产生。类似地，脑淀粉样血管病(CAA)是特征在于中枢神经系统的血管壁中的淀粉样蛋白沉积的失调，特别是在柔脑膜和皮质动脉中。CAA主要作为老年人的分散病症发生，其发病率与年龄增长相关。这些分散性CAA病例归因于Aβ的沉积，该Aβ的沉积源自APP的蛋白水解裂解。CAA的遗传形式通常是家族性的，比分散性CAA更严重的并且发病更早。最近，CAA也被认为是AD发展的潜在贡献者。本文中的所有引用通过引用以其全文结合。概述已经发现，靶向β-己糖胺酶(β-hex)的药理学伴侣可以具有与治疗和/或预防脑淀粉样变性有关的许多益处。特别地，已经发现药理学伴侣2-乙酰氨基-1,2-双脱氧野尻霉素(AdDNJ)在荷兰APPE693Q(DutchAPPE693Q)转基因小鼠中减少GAβ病理，并以剂量依赖性方式校正那些小鼠的行为表型。AdDNJ具有良好的制药品质，包括良好的口服生物利用度、脑渗透、耐受性、选择性和低细胞毒性。因此，预期AdDNJ和用于增加β-hex活性的其他策略有助于人类脑淀粉样变性例如阿尔茨海默氏病(AD)和/或脑淀粉样血管病(CAA)的管理。因此，本专利技术的一个方面涉及通过向处于发展阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病风险或被诊断为患有这些疾病的患者给予有效量的2-乙酰氨基-1,2-双脱氧野尻霉素(AdDNJ)来预防和/或治疗阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病的方法。在这个方面的一个或多个实施例中，该方法包括在第一酶增强期向患者给予有效量的AdDNJ；对于底物周转期不给予AdDNJ；然后在第二酶增强期向患者给予有效量的AdDNJ。第一酶增强期和第二酶增强期可以具有相同的持续时间，或者它们可以具有不同的持续时间。在各种实施例中，第一酶增强期和第二酶增强期中的一个或多个是约1天至约8天的时期，例如约4天至约6天的时期。AdDNJ可以在第一酶增强期和第二酶增强期中的一个或多个期间每天给予。在一个或多个实施例中，AdDNJ是口服给予的。其他给予途径包括但不限于鼻内给予。根据一个或多个实施例，AdDNJ以约3mg/kg/天至约300mg/kg/天(例如约100mg/kg/天)的剂量给予。在一个或多个实施例中，对于底物周转期不给予AdDNJ包括对于约48小时至约96小时(例如约72小时的时期)不给予AdDNJ。其他示例性底物周转期包括对于约24小时不给予AdDNJ或对于约48小时不给予AdDNJ。酶增强期和底物周转期的各种组合是可能的。在一个示例性时间表中，第一酶增强期为约5天，并且对于底物周转期不给予AdDNJ包括对于约72小时的时期不给予AdDNJ。另一个示例性时间表包括在第一天向患者给予有效量的AdDNJ；在第二天不给予AdDNJ；在第三天向患者给予有效量的AdDNJ；在第四天不给予AdDNJ；在第五天向患者给予有效量的AdDNJ；然后对于约72小时的时期不给予AdDNJ。在又另一个示例性时间表中，第一酶增强期为约3天，并且对于底物周转期不给予AdDNJ包括对于约120小时的时期不给予AdDNJ。该方法可以包括另外的底物周转期和/或另外的酶增强期。在一个或多个实施例中，该方法包括对于某一总治疗时间(例如至少1个月的治疗时间)在酶增强期和底物周转期之间交替。总治疗时间可以是治疗的任何合适的时间段，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，或1、2、3或4年。在各种实施例中，AdDNJ无限期地被给予。每个酶增强期或每个底物周转期可以分别与另一个酶增强期或底物周转期相同或不同。本专利技术的另一方面包括用于治疗和/或预防阿尔茨海默病和/或CAA的试剂盒。在一个或多个实施例中，试剂盒包含一种或多种包含有效量的AdDNJ的剂型和根据本文所述的任何方法给予该剂型的说明书。例如，试剂盒可以包括对第一酶增强期给予该剂型；对于底物周转期不给予该剂型；然后对第二酶增强期给予该剂型的说明书。试剂盒可以包含一种或一种或多种不包含有效量的AdDNJ的非活性剂型。试剂盒可以包括对第一酶增强期给予活性剂型；对底物周转期给予非活性剂型；然后对第二酶增强期给予活性剂型的说明书。一个或多个酶增强期和一个或多个底物减少期可以具有本文所述的任何特征。附图简要说明图1a-g显示了β-hex靶向的药理学伴侣AdDNJ的效力、选择性和细胞毒性概况的概述。AdDNJ是β-hex的特异性抑制剂(a)，并且不抑制100μM的O-N-乙酰葡糖胺水解酶(O-GlcNAcase)(c-d)或10μM(测试的最高浓度)的溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶(GCase)、α-半乳糖苷酶(α-Gal)或β-半乳糖苷酶(β-Gal)(e)。另外，AdDNJ对用高达1mMAdDNJ的浓度处理达120小时的人皮肤成纤维细胞(f)和SH-SY5Y(g)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含2‑乙酰氨基‑1,2‑双脱氧野尻霉素(AdDNJ)的配制品，该配制品用于在处于发展阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病的风险或诊断为患有这些病的患者中预防和/或治疗阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病，其中：对于第一酶增强期向该患者给予有效量的AdDNJ；对于底物周转期不给予AdDNJ；然后对于第二酶增强期向该患者给予有效量的AdDNJ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.14 US 61/979,408;2015.04.13 US 14/684,9671.一种包含2-乙酰氨基-1,2-双脱氧野尻霉素(AdDNJ)的配制品，该配制品用于在处于发展阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病的风险或诊断为患有这些病的患者中预防和/或治疗阿尔茨海默病和/或脑淀粉样血管病，其中：对于第一酶增强期向该患者给予有效量的AdDNJ；对于底物周转期不给予AdDNJ；然后对于第二酶增强期向该患者给予有效量的AdDNJ。2.如权利要求1所述的配制品，其中该第一酶增强期和该第二酶增强期具有相同的持续时间。3.如权利要求1或2所述的配制品，其中该第一酶增强期和该第二酶增强期中的一个或多个是约1天至约8天的时期。4.如权利要求1-3中任一项所述的配制品，其中该第一酶增强期和该第二酶增强期中的一个或多个是约4天至约6天的时期。5.如权利要求1-4中任一项所述的配制品，其中在该第一酶增强期和该第二酶增强期期间每天给予该AdDNJ。6.如权利要求1-5中任一项所述的配制品，其中该AdDNJ是口服给予的。7.如权利要求1-6中任一项所述的配制品，其中该AdDNJ是以约3mg/kg/天至约300mg/kg/天的剂量给予。8.如权利要求1-7中任一项所述的配制品，其中该AdDNJ是以约100mg/kg/天的剂量给予。9.如权利要求1-8中任一项所述的配制品，其中对于该底物周转期不给予该AdDNJ包括对于约48小时至约96小时的时期不给予AdDNJ。10.如权利要求1-9中任一项所述的配制品，其中对于该底物周转期不给予该AdDNJ包括对于约72小时的时期不给予AdDNJ。11.如权利要求1-10中任一项所述的配制品，其中该第一酶增强期为约5天，并且对于该底物周转期不给予该AdDNJ包括对于约72小时的时期不给予AdDNJ。12.如权利要求1-11中任一项所述的配制品，其中：在第一天以有效量向该患者给予该AdDNJ；在第二天不向该患者给予该AdDNJ；在第三天以有效量向该患者给予该AdDNJ；在第四天不向该患者给予该AdDNJ；在第五天以有效量向该患者给予该AdDNJ；然后对...

【专利技术属性】
技术研发人员：布拉登·艾伦·乌斯特曼，
申请(专利权)人：阿米库斯治疗学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US