蒽酮衍生物及其在淀粉样变性中的用途制造技术

＊＊＊ （Ａ） 本发明专利技术提供式（Ａ）所示蒽酮（其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］为合适取代基）治疗淀粉样变性的新型用途。某些式Ａ化合物是新颖的。还描述了它们的制备方法和含有它们的药物组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及淀粉样变性的治疗，涉及用于该治疗的新型化合物，涉及其制备方法及含有它们的药物组合物。淀粉样变性、细胞死亡和组织功能的丧失之间的关系似乎与不同类型的疾病(包括神经退变)有关。因此，防止淀粉样蛋白形成和/或诱导淀粉样蛋白分解可能是所有与包括AL淀粉样变性在内的淀粉样变性有关的病理失调和Alzheimer型神经退变疾病的一种重要治疗手段。更具体地说，本专利技术提供了式A的蒽酮(anthracyclinone)及其药学上可接受的盐在制备用于治疗淀粉样变性的药物中的用途 其中R1表示-氢或羟基；-式OR6的基团，其中R6为C1-C6烷基，C5-C6环烷基或CH2Ph，苯环(Ph)任选地由1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和CF3的取代基取代；或-式OSO2R7的基团，其中R7为C1-C6烷基或任选地由1、2或3个选自卤素如F、Cl或Br和C1-C6烷基的取代基取代的ph；R2表示氢，羟基，OR6，COOH或COOR6，其中R6如上所定义；R3表示氢、羟基或如上所定义的OR6；R4表示氢、甲基或式XCH2R8的基团，其中X为CO，CH2，CHOH或下式所示基团 其中m为2或3，和R8为-氢或羟基；-式NR9R10的基团，其中-R9和R10各自独立地选自(a)氢，(b)任选地被羟基、CN、COR11、COOR11、CONR11R12、O(CH2)nNR11R12(n为2-4)或NR11R12取代的C1-C6烷基或C2-C6链烯基，其中R11和R12各自独立地选自氢、C1-C12烷基或C2-C12链烯基、或任选地被1个或多个(例如1、2或3个)选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苯基，(C)任选地被COR11、COOR11或OH取代的C3-C6环烷基，其中R11如上所定义(d)任选地在苯环上被1个或多个(例如1、2或3个)选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苯基(C1-C4烷基或C2-C4链烯基)，或(e)COR11、COOR11、CONR11R12、COCH2NR11R12、CONR11COOR12或SO2R12，其中R11和R12如上所定义，或-R9和R10和与它们相连的氮原子一起形成(f)任选地由C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的吗啉环，(g)任选地由C1-C6烷基、C2-C6链烯基或任选由1个或多个(例如1、2或3个)选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苯基取代的哌嗪环，或(h)任选地由OH、NH2、COOH、COOR11或CONR11R12(其中R11和R12如上所定义)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或任选地由1个或多个(例如1、2或3个)选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苯基取代的吡咯烷环或哌啶环或四氢吡啶环；-式OR6或SR6的基团，其中R6如上所定义；-式O-Ph的基团，其中苯(Ph)环任选地由硝基、氨基或如上所定义的NR9R10取代；-式B所示的基团 其中R13表示氢、COR11(其中R11如上所定义)或肽残基，R14为卤素或式OSO2R7(其中R7如上所定义)的基团；或-式C或D所示的基团 其中E为式COOR11或CONR9R10(其中R9、R10和R11如上所定义)所示的基团；和R5表示氢、羟基、式OR6或NR9R10(其中R6、R9和R10如上所定义)所示的基团，或式F所示的基团 其中R6、R9和R10如上所定义，p为1-6。本专利技术另一方面提供了上述式A的新型蒽酮，条件如下-当R1为H、OH或OCH3，R2为H，R3为OH和R4为式XCH2OH或XCH3(其中X如上所定义)所示基团时，R5不代表R9和R10如在(a)至(c)或(e)至(h)下所定义的NR9R10；-当R1为H、OH或OCH3，R2为H、OH、COOCH3和R4为式XCH3或XCH2OH(其中X如上所定义)所示基团时，R5不能为H或OH；-当R1为H或OH，R5和R4为OH，而R2为H时，R4不能为其中R′6为苯基、苄基、C1-C6烷基或C5-C6环烷基的COCH2OR′6；-式A的化合物不是下列衍生物之一14-(N-吗啉代)柔红酮14-(N-哌啶子基)柔红酮14-乙酰氨基柔红酮14-乙酰氨基-4-脱甲氧基柔红酮14-(N-吗啉代)洋红酮14-(N-甲基-N-哌嗪-1-基)柔红酮14-(N-吗啉代)洋红酮14-(N-甲基-N-哌嗪)柔红酮各烷基、烷氧基或链烯基可以是直链或支链基团。C1-C12烷基优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C4烷基。C1-C6烷基优选是C1-C4烷基。C1-C6烷基优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基或正戊基。C1-C6烷基优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基。C3-C6环烷基优选为C5-C6环烷基。C5-C6环烷基优选是环戊基或环己基。C2-C12链烯基优选是C2-C6链烯基，更优选C2-C4链烯基。C2-C6链烯基优选是C2-C4链烯基。优选的链烯基为乙烯基或丙烯基。肽残基可包含6个以内(例如1-4个)氨基酸残基。合适的肽残基选自Gly、Ala、Phe、Leu、Ghy-Phe、Leu-Gly、Val-Ala、Phe-Ala、Leu-Phe、Phe-Leu-Gly、Phe-Phe-Leu、Leu-Leu-Gly、Phe-Tyr-Ala、Phe-Gly-Phe、Phe-Leu-Gly-Phe、Gly-Phe-Leu-Gly、Gly-Phe-Leu-Gly。在本专利技术中R1优选为氢或甲氧基。R2选优为氢。R3优选为羟基。R4优选为式XCH2R8的基团，其中X为CO、CH2或下式所示基团 而R8为氢，式NR9R10的基团，式O-Ph(其中Ph环任选地有NR9R10取代)所示的基团，式B或式C所示的基团，其中R9和R10各自独立地选自(a′)氢，(b′)任选地由O(CH2)nNR11R12或NR11R12(其中n、R11和R12如上所定义)取代的C1-C4烷基，(d′)在苯环上任选地由1个或多个(例如1、2或3个)选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Br、Cl、CF3、OH、NH2或CN的取代基取代的苄基，或(e′)COCF3或COCH2NR11R12，其中，R11和R12如上所定义，或-R9和R10和与它们相连的氮原子一起形成(f′)吗啉环，(g′)任选地由C1-C4烷基取代的哌嗪环，或(h′吡咯烷环或哌啶环，或四氢吡啶环，在式B所示基团中的R3为氢，在式B所示基团中的R4为I或OSO2(C1-C4烷基)，而在式C所示基团中的E为式CONR′9R10所示的基团，其中R′9和R′10和与它们相连的氮原子一起形成任选地由C1-C4烷基取代的哌嗪环。更优选R4为下式所示基团 或式XCH2R8的基团，其中X为CO或CH2，R8为氢，式NR9R10所示基团，式O-Ph所示基团，其中Ph环任选地由NH2或NHCOCH2N(C1-C4烷基)2取代，式B或式C所示基团，其中R9和R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ａ的蒽酮或其药理上可接受的盐在制备用于治疗淀粉样变性的药物中的用途：＊＊＊ （Ａ）其中Ｒ↓［１］表示：－氢或羟基；－式ＯＲ↓［６］的基团，其中Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基或ＣＨ↓［２ ］Ｐｈ，苯环（Ｐｈ）任选地由１、２或３个选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和ＣＦ↓［３］的取代基取代；或－式ＯＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］的基团，其中Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或任选地由１ 、２或３个选自卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的取代基取代的ｐｈ；Ｒ↓［２］表示氢，羟基，ＯＲ↓［６］，ＣＯＯＨ或ＣＯＯＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］如上所定义；Ｒ↓［３］表示氢、羟基或如上所定义的ＯＲ↓［６］；Ｒ↓［４］表示氢、甲 基或式ＸＣＨ↓［２］Ｒ↓［８］的基团，其中Ｘ为ＣＯ，ＣＨ↓［２］，ＣＨＯＨ或下式所示基团：＊＊＊或＊＊＊其中ｍ为２或３，和Ｒ↓［８］为－氢或羟基；－式ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］的基团，其中：－Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］各自独 立地选自：（ａ）氢，（ｂ）任选地被羟基、ＣＮ、ＣＯＲ↓［１１］、ＣＯＯＲ↓［１１］、ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｎＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］（ｎ为２－４）或ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ 烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，其中Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、或任选地由１个或多个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＮＨ↓［２］或ＣＮ的取代基取代的苯基，（ｃ）任选地被ＣＯＲ↓［１１］、ＣＯＯＲ↓［１１］或ＯＨ取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，其中Ｒ↓［１１］如上所定义，（ｄ）任选地在苯环上被１个或多个选自Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＮＨ↓［２］或ＣＮ的取代基取代的苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基），或（ｅ）ＣＯＲ↓［１１］、ＣＯＯＲ↓［１１］、ＣＯＮＲ↓［ １１］Ｒ↓［１２］、ＣＯＮＨ↓［２］ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］、ＣＯＮＲ↓［１１］ＣＯＯＲ↓［１２］或ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１２］...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A萨拉托，J兰森，M卡鲁索，D巴林阿里，T班迪拉，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]