用于治疗或预防淀粉样变性病的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于在患者中治疗或预防淀粉样变性病的方法，该方法包括对患者的皮肤区域局部施用包含一种或多种锌螯合剂和一种或多种透皮增强剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于施用诸如1，10-二氮杂菲等锌螯合剂的组合物和该组合物在预防和治疗淀粉样变性病中的用途。
技术介绍
淀粉样变性不只是一种疾病，而是获得性或遗传性来源的各种疾病组成的一组疾病，这些疾病的特征是数种不同类型的具有类似性质并称为淀粉样蛋白的蛋白纤丝之一发生胞外沉积。淀粉样蛋白沉积可以是没有已知前驱症状的原发性(初发性)过程或相对于某些其它症状为继发性的过程，并可以局限于特定部位或延及全身(全身性)。淀粉样蛋白沉积物会引起多种常见和罕见的疾病，并且可能涉及很多不同的淀粉样蛋白。例如，阿兹海默氏症(Alzheimer′s Disease)和库贾氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)是以脑中的淀粉样蛋白沉积物为特征的两种截然不同的疾病，但是所涉及的蛋白并不相同。在阿兹海默氏症中的淀粉样蛋白沉积物的主要组分是本文称为Aβ(β淀粉样蛋白，Amyloid-β)的多肽。Aβ还积聚在脑血管壁和脑血管腔中。阿兹海默氏症的主要形式是偶发性，并具有晚发性，同时有一小部分病例为家族性而具有早发性。阿兹海默氏症的一些家族性病例与Aβ前体蛋白上不同位点的一个或多个突变密切相关，所述蛋白的基因位于染色体21上。但是，这些突变是否为导致患者患上阿兹海默氏症的原因还未得到实验证实。斑块并不为阿兹海默氏症所独有。老年斑还存在于唐氏综合征(Down syndrome)和年老的人和动物的脑中。非痴呆老人的许多斑块有时类似于阿兹海默氏症病例中所见的斑块(Katzman等，1988，Ann.Neurol.23138-144)。已证明合成的Aβ的沉淀可由多种环境因素如低pH、高盐浓度和诸如锌、铜和汞等金属的存在造成(Bush等，1995，Science 2681921-1923)。据报道，Aβ本身可以以1∶1(锌∶Aβ)的摩尔比和高亲和性结合力(KD＝107nM)特异性并饱和性地与锌结合(Bush等，1994，J.Biol.Chem.26912152-12158)。这种结合发生在锌的生理浓度(Bush等，1994，Science，2651464-1467)。有这样的可靠推测，即从患有阿兹海默氏症的患者中去除淀粉样蛋白沉积物，可以缓解阿兹海默氏症的症状。因为正迫切地寻找治疗阿兹海默氏症的方法，因此，曾多次尝试制备用于去除淀粉样蛋白沉积物的药物。1993年5月27日的国际公开号WO 93/10459公开了通过施用锌结合剂来治疗阿兹海默氏症的方法。其中提到将植酸、去铁胺(desferri-oximine)、柠檬酸钠、EDTA、1，2-二乙基-3-羟基-吡啶-4-酮和1-羟乙基-3-羟基-2-甲基-吡啶-4-酮作为优选的化合物。1991年4月11日的德国公开号DE 3932338公开了诸如8-羟基喹啉等铝螯合剂在治疗阿兹海默氏症中的用途。1994年12月13日的美国专利号5,373,021公开了双硫仑及其盐和类似物。根据该专利，所公开的化合物可以用来减少因阿兹海默氏症引起的神经性损伤。迄今为止已知的提议用于治疗阿兹海默氏症的化合物具有妨碍它们普遍使用的多个缺点。其中的很多化合物不能透过血脑屏障，因此不易到达淀粉样蛋白发生沉积的区域。双硫仑虽然可以透过血脑屏障，但其缺点是，当患者将其与乙醇共用时会导致包括头疼、恶心、呕吐、出汗、口渴、虚弱和低血压等在内的多种不良反应。已发现诸如氯碘羟喹等很多锌螯合剂可以穿过血脑屏障。但是，有望奏效的药物存在严重的副作用。日本政府于1970年9月官方禁止销售氯碘羟喹。该禁令的启动是因为氯碘羟喹被认为会导致亚急性脊髓视神经病(SMON)。随后，根据国际卫生组织的建议，世界上绝大多数其它国家都从市场上收回了氯碘羟喹。SMON的发展是先出现腹部紊乱再逐渐出现急性或亚急性发作，其特征是腿部感觉迟钝、感觉障碍、不同程度的运动无力和失明。与这些临床发现对应的是，SMON揭示了外周神经、脊索、后柱、心脏脊髓束(cardiac-spinal tract)和视觉神经中的病理学对称性退化。尽管氯碘羟喹在全世界范围内都曾作为处方药而不仅仅是在日本，但是SMON事故却只局限于日本。除了日本的SMON事例外，在公开文献中还未有由于施用氯碘羟喹而引起的全身性病理特征的报道。美国专利5487884描述了一些螯合剂用于降低因接触紫外辐射而导致的皮肤老化作用的用途，所述螯合剂包括2，2’-联吡啶胺；1，10-二氮杂菲；二-2-吡啶基酮；2-糠偶酰二肟；2，3-二(2-吡啶基)吡嗪；1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮；2，3-二羟基苯甲酸；乙二胺-N，N-二(2-羟基苯乙酸)二甲酯；1，1’-羰基二咪唑；1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮；2，4，6-三(2-吡啶基)-1，3，5-三嗪；1-吡咯烷二硫代羧酸；二乙基二硫代氨基甲酸；6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮；2，2’-联吡啶；1，2-环己烷二酮二肟；3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮；2，3-二(2-吡啶基)-5，6-二氢哌嗪；3-(4-苯基-2-吡啶基)-5-苯基-1，2，4-三嗪；5-羟基-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮；2，3-二羟基吡啶；2，2’-联喹啉；2，2’-二哌嗪；3-(2-吡啶基)-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪；4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶；4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸；苯基2-吡啶基酮肟；去铁胺B；5，7-二氯-8-羟基喹啉；2，3-二羟基萘；2，3，5，6-四(2’-吡啶基)哌嗪；2，4-二(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)吡啶；二-2-吡啶基-乙二醛；6-羟基-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮；2，4-蝶啶二醇；3-(4-苯基-2-吡啶基)-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪；N-苯甲酰-N-苯基羟基胺；3-氨基-5，6-二甲基-1，2，4-三嗪；2，6-吡啶二羧酸；2，4，5-三羟基嘧啶；和4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1，2-苯二醇。美国专利6,001,852研究了锌螯合剂的作用，并报道重要的一类(非特异性金属螯合)副作用和药物特异性(SMON，亚急性脊髓视神经病)副作用，该副作用需要通过使用提供1～4周的“清洗期”的间歇疗法组合来降低不期望的副作用和与维生素B12疗法组合的组合疗法进行抑制。目前需要以下的锌螯合剂组合物和使用锌螯合剂的治疗方法所述锌螯合剂应进行穿过血脑屏障的有效递药，同时应更加有效地控制副作用。本说明书所引用的任何参考文献包括任何专利和专利文件能否构成现有技术尚未得到承认。具体地，应该理解，除非另有说明，本文引用的任何文件不构成对以下情况的承认任何这些文件构成澳大利亚或任何其它国家的本领域公知常识部分。对这些文件的讨论陈述的是文件的作者所声称的内容，而本申请人保留质疑本文所引用的任何文件的准确性和相关性的权利。
技术实现思路
本申请人发现，诸如1，10-二氮杂菲等锌螯合剂可以透皮施用，以有效控制循环中的锌水平。透皮增强剂和锌螯合剂的选择可以使锌螯合剂的剂量维持低水平，从而显著地降低或避免体内其它金属的任何临床显著的非特异性螯合。因此，本专利技术的第一方面提供治疗或预防患者中的淀粉样变性病的方法，该方法包括对患者的皮肤区域局部施用以下组合物，该组合物包含一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防患者中的淀粉样变性病的方法，该方法包括对患者的皮肤区域局部施用以下组合物，该组合物包含：一种或多种锌螯合剂；和一种或多种透皮增强剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-19 60/523,1391.治疗或预防患者中的淀粉样变性病的方法，该方法包括对患者的皮肤区域局部施用以下组合物，该组合物包含一种或多种锌螯合剂；和一种或多种透皮增强剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学可接受的挥发性溶剂。3.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含一种或多种雌激素。4.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含雌二醇。5.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物的形式选自凝胶剂、洗剂、喷雾组合物和贴片剂。6.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物的形式为喷雾组合物。7.如权利要求6所述的方法，其中所述组合物通过将该组合物喷到所述患者的皮肤上进行施用。8.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下物质的其它组分活性剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂以及这些组分中的两种或两种以上组成的混合物。9.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物中存在共溶剂和表面活性剂中的至少一种物质，以使溶液或悬浮液中的锌螯合剂保持在所用的浓度。10.如权利要求1所述的方法，其中所述透皮施用提供了持续低剂量的锌螯合剂，以减少或防止出现Aβ沉积物。11.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约0.1％～约10％的锌螯合剂、约0.1％～约10％的透皮增强剂和约45％～约99.8％的挥发性溶剂。12.如权利要求11所述的方法，其中所述挥发性液体选自乙醇、异丙醇以及它们的混合物。13.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含1％～5％的锌螯合剂、约2％～8％的透皮增强剂和约45％～90％的乙醇、异丙醇或它们的混合物以及5％～45％的水。14.如权利要求11所述的组合物，该组合物进一步包含增稠剂。15.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0.1％～2％的雌激素。16.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂的分子量低于500道尔顿、熔点低于200摄氏度、氢键供体少于或等于3，辛醇-水的分配系数为1～4，并且在水中的溶解度大于10mg/ml。17.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂选自二氮杂菲以及它们的衍生物。18.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂具有一个或多个供锌离子所用的化学结合位点，所述位点由以下条件确定当使用公知的三维分子模拟软件如5.0版的“ChemDraw”3D运行MM2力场以进行位阻能量计算时，锌离子与有关的化合物结合的负结合能大于20千卡/摩尔。19.适当的锌螯合剂，其包括但不限于3-巯基-D-缬氨酸、二(二乙基氨基硫羰基)二硫化物、N，N，N’，N’-四(2-吡啶基甲基)-乙二胺、N-(6-甲氧基-8-喹啉基)-对甲苯磺酰胺、8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二氮杂菲及其衍生物、吡啶二羧酸酯、二苯基硫卡巴腙、双硫腙、甲氰咪胺、吡啶二羧酸、氯碘羟喹或前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。20.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂选自双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、萘丁美酮、阿扎丙宗、舒林酸、美洛西康、噻洛芬酸、氟比洛芬、托芬那酸、保泰松、苄达明、阿司匹林、水杨酸以及前述任一种物质的药学可接受的盐或衍生物。21.如权利要求1所述的方法，其中所述锌螯合剂向全身循环中释放的释放速度曲线实质上接近于零级，由此减少与口服施用时的最大浓度(Cmax)相对于平均浓度(Cavg)的高比例有关的潜在副作用。22.如权利要求1所述的方法，其中该方法提供12小时的治疗有效的血清水平。23.如权利要求1所述的方法，其中所述透皮增强剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二醇酯、1，3-二氧戊烷和1，3-二噁烷、含有至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、2-(N，N-二取代氨基)-烷酸烷基酯、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯、防晒剂酯以及它们的混合物。24.如权利要求1所述的方法，其中所述透皮增强剂选自油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218TM)、失水山梨糖醇单油酸酯、单油酸丙三醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸聚乙二醇酯、2-正壬基1，3-二氧戊烷(SEPATM)、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM，TCPI，Inc.)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯以及它们的混合物。25.如权利要求1所述的方法，其中所述增强剂选自安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂。26.如权利要求24所述的方法，其中所述安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂选自二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯或水杨酸辛酯。27.如权利要求3所述的方法，其中所述雌激素选自雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌酮、己烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、哌嗪雌酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西马提亚穆尔詹，尼娜弗朗西丝威尔金斯，
申请(专利权)人：艾克若克斯DDS有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]