用于治疗淀粉样变性的组合物和方法技术

描述了用于调节受治疗者体内淀粉样蛋白聚集（无论其临床症状）的治疗化合物和方法。通过给予受治疗者有效量的式（１）治疗化合物或其药学上可接受的盐或酯，使得发生所述淀粉样蛋白聚集的调节，来调节淀粉样蛋白的聚集。Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为氢原子或者取代或未取代的脂族基或芳基。Ｚ和Ｑ各自独立地为羰基（Ｃ＝Ｏ）、硫代羰基（Ｃ＝Ｓ）、磺酰基（ＳＯ↓［２］）或亚砜基（Ｓ＝Ｏ）。“ｋ”和“ｍ”为０或１，前提是当ｋ为１时，Ｒ↑［１］不是氢原子，而当ｍ为１时，Ｒ↑［２］不是氢原子。在一个实施方案中，ｋ或ｍ中的至少一个必须等于１。“ｐ”和“ｓ”各自独立地为正整数，所述正整数的选择使得不会妨碍所述治疗化合物在所计划的靶位点的生物分布，而同时保持所述治疗化合物的活性。Ｔ是一个连接基团，而Ｙ是式－ＡＸ的基团，其中Ａ在生理ｐＨ下为阴离子基团，而Ｘ是阳离子基团。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请根据35 U.S.C.119(e)，本申请要求同时待审的于1999年4月28日申请的美国临时申请的第60/131,464号、于1999年5月24日申请的美国临时申请第60/135,545和1999年7月9日申请的美国临时申请第60/143,123号的优先权，所述临时申请的全部内容通过引用结合到本文中。本申请也涉及于1999年10月26日授权的美国专利第5972328号，其全部内容通过引用结合到本文中。
技术介绍
淀粉样变性涉及特征为存在淀粉样蛋白的病理症状。“淀粉样蛋白”是一类不同的、但确在许多不同疾病中观察到的特定的胞外蛋白沉淀的统称。虽然淀粉样蛋白在其发生上是多样的，但所有淀粉样蛋白聚集体具有共同的形态学特性，用特定染料(例如刚果红)染色，并且在染色后在偏振光中具有特征性的红-绿双折射现像。它们也享有共同的超微结构特征和共同的x射线衍射和红外光谱。淀粉样变性在临床上可以分为原发性、继发性、家族性和/或孤立性(isolated)的。原发性淀粉样变性从头发生，没有任何在先的疾病。继发性淀粉样变性是作为先前存在的疾病的并发症而出现的形式。家族性淀粉样变性是在特定地理人群中发现的遗传形式。孤立性形式的淀粉样变性是倾向于涉及单个器官系统的淀粉样变性。不同的淀粉样变性的特征还在于聚集体中存在的蛋白质类型。例如，例如痒病、牛海绵状脑炎、克罗伊茨费尔特-雅各布病、可传染的海绵状脑炎(“TSE”)等的神经变性性疾病的特征是在中枢神经系统中出现和积累抗蛋白酶形式的朊病毒蛋白(称为AScr或PrP-27)。同样，另一种神经变性性疾病-早老性痴呆的特征为congophilic血管病、神经炎性斑和神经原纤维缠结，所有这些都具有淀粉样蛋白的特征。在这种情况下，所述斑和血管淀粉样蛋白由β蛋白形成。其它系统性疾病例如成年起病型糖尿病、长期血液透析的并发症和长期存在的炎症或血浆细胞恶液质的后遗症的特征为系统性淀粉样蛋白积累。在这些病例的每个病例中，都涉及不同的淀粉样蛋白生成蛋白。淀粉样变性的其它有害效应包括由于体内存在高于正常水平的淀粉样蛋白而引起的对细胞的毒性。已经注意到，一旦淀粉样蛋白原纤维装配为纤维，例如淀粉样蛋白聚集，则已经所述纤维对神经细胞有毒性，并且对那些细胞的生存力造成危险。因为，除了已注意到的淀粉样蛋白斑的体内有害效应外，淀粉样蛋白自身的存在也可能对有机体是有害的。专利技术概述本专利技术提供可用于治疗淀粉样变性的方法和组合物。特别是，公开了用于抑制、预防和治疗例如在胰岛中淀粉样蛋白聚集的方法和组合物，其中待治疗的淀粉样蛋白聚集体在一个实施方案中是与胰岛淀粉样多肽(IAPP)相关的例如具有至少某些β-折叠结构的淀粉样蛋白聚集体。因此，本专利技术的组合物和方法可用于在发生这类淀粉样蛋白聚集的疾病中抑制淀粉样变性。在一个实施方案中，本专利技术的方法涉及体内或来自体内给予有效量的具有式(i)的治疗化合物 或其药学上可接受的盐或酯，使得发生所述淀粉样蛋白聚集的调节。R1和R2各自独立地为氢原子或者取代或未取代的脂族基或芳基。Z和Q各自独立地为羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或亚砜基(S＝O)。“k”和“m”为0或1，前提是当k为1时，R1不是氢原子，而当m为1时，R2不是氢原子。在一个实施方案中，k或m中的至少一个必须等于1。“p”和“s”各自独立地为正整数，所述正整数的选择使得不会妨碍所述治疗化合物在所计划的靶位点的生物分布，而同时保持所述治疗化合物的活性。T是一个连接基团，而Y是式-AX的基团，其中A在生理pH下为阴离子基团，而X是阳离子基团。连接基团T在某些情况下有利地是式-(CD1D2)n-，其中n为1-25的整数，C为碳，而D1和D2独立地为氢原子或卤素原子；脂族基、芳族基团或杂环基；烷氨基或芳氨基；或烷氧基或芳氧基。在一个优选实施方案中，本文公开的治疗化合物预防或抑制淀粉样蛋白聚集。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括给予受治疗者一种治疗化合物，所述化合物抑制、减轻或破坏淀粉样蛋白沉积，例如与IAPP相关的淀粉样蛋白沉积。在一个优选的实施方案中，按照本说明书的治疗化合物是那些化合物，其中R1是烷基、链烯基或芳基，k为1，Z为羰基，R2为氢原子或烷基，m为0，p和s为1，T为亚烷基，而Y为SO3X，其中X为H+或其它阳离子，例如碱金属阳离子。在另一实施方案中，一组治疗化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、链烯基或芳基，或者R1和R2结合在一起形成亚烷基，k和m各为1，Z和Q为羰基，p和s为1，T为亚烷基，而Y为SO3X，其中X为H+或另一种阳离子，例如碱金属阳离子。在再一优选的实施方案中，按照本说明书的治疗化合物是那些化合物，其中R1是烷基、链烯基或芳基，k和m为0，R2为氢或烷基，p和s各为1，T为亚烷基，而Y为SO3X，其中X为H+或另一种阳离子，例如碱金属阳离子。在另一实施方案中，治疗化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、链烯基或芳基，或者R1和R2结合在一起形成亚烷基，k和m为0，p和s各自为1，T为亚烷基，而Y为SO3X，其中X为H+或另一种阳离子，例如碱金属阳离子。通过有效调节淀粉样蛋白聚集的途径，将本文公开的治疗化合物给予受治疗者。合适的给药途径包括皮下注射、静脉注射和腹膜内注射。已经发现本专利技术的治疗化合物在口服时有效。因此，一个优选的给药途径是口服给予。所述治疗化合物可以与药学上可接受的载体一起给予。本文也公开了治疗与淀粉样变性相关疾病状态的方法，即通过给予受治疗者有效量的具有上述结构式的治疗化合物，使得与淀粉样变性相关的疾病状态得以治疗。本专利技术还提供用于治疗淀粉样变性的药用组合物。所述药用组合物包括一种有效调节淀粉样蛋白聚集量的本专利技术治疗化合物和一种药学上可接受的载体。本专利技术也提供用于治疗淀粉样变性的包装的药用组合物。所述包装的药用组合物包括一种本专利技术治疗化合物和使用所述药用组合物治疗淀粉样变性的说明。附图简述附图说明图1-9描绘了本说明书中描述的化合物的典型化学结构。图10是按实施例9制备的8-甲氧基-5-喹啉磺酸钠盐的1H NMR谱(在DMSO-d6中)。图11和12是直方图，表明按照实施例5的本专利技术化合物XXVII和XVII分别在急性动物模型中对于继发性淀粉样变性的效力。专利技术详述本说明书涉及可用于治疗淀粉样变性的方法和组合物。所公开的方法包括给予受治疗者一种调节淀粉样蛋白聚集的治疗化合物。“调节淀粉样蛋白聚集”意欲包括预防或停止淀粉样蛋白形成、抑制或减慢正发生淀粉样变性(例如已经具有淀粉样蛋白聚集体)的受治疗者中淀粉样蛋白的进一步聚集，以及减轻或逆转正发生淀粉样变性的受治疗者中的淀粉样蛋白聚集体。相对于未治疗的受治疗者或相对于治疗前的所治疗的受治疗者，确定淀粉样蛋白聚集的调节。“淀粉样蛋白”包括与IAPP相关的淀粉样蛋白，后者包括但不限于基本上由IAPP亚基装配的β-折叠淀粉样蛋白、以及其它类型的与淀粉样蛋白相关疾病，例如早老性痴呆和系统性淀粉样蛋白性病症。在一个实施方案中，一种按照本专利技术的方法包括给予所述受治疗者有效量的具有至少一个共价连接于一个连接基团的阴离子基团的治疗化合物。所述治疗化合物具有式(i) 或其药学上可接受的盐或酯的结构。R1和R2各自独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节受治疗者体内淀粉样蛋白聚集的方法，所述方法包括给予受治疗者有效量的治疗化合物，使得发生所述淀粉样蛋白聚集的调节，其中所述治疗化合物具有下式：＊＊＊其中－Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为氢原子或者取代或未取代 的脂族基或芳基；－Ｚ和Ｑ各自独立地为羰基（Ｃ＝Ｏ）、硫代羰基（Ｃ＝Ｓ）、磺酰基（ＳＯ↓［２］）或亚砜基（Ｓ＝Ｏ）；－ｋ和ｍ为０或１，前提是当ｋ为１时，Ｒ↑［１］不是氢原子，而当ｍ为１时，Ｒ↑［２］不是氢原子；－ｐ和ｓ 各自独立地为正整数，所述正整数的选择使得不会妨碍所述治疗化合物在所计划的靶位点的生物分布，而同时保持所述治疗化合物的活性；－Ｔ是一个连接基团；和－Ｙ是式－ＡＸ的基团，其中Ａ在生理ｐＨ下为阴离子基团，而Ｘ是阳离子基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H戈顿，W斯扎雷克，D韦弗，X孔，
申请(专利权)人：贝卢斯健康国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]