杂环苯磺酰胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)结构的杂环苯磺酰胺类化合物及其在制备ZAK抑制剂中的应用。该杂环苯磺酰胺类化合物可以有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，进而调节下游的JNK/SAPK，p38，ERK等多条通路的激活，可以用于制备防治ZAK激酶相关的多种疾病的药物，比如心肌肥大，心肌纤维化，心绞痛，冠心病，心力衰竭，心肌梗死，炎症等，同时具有较好的药代动力学和毒性低的特点，成药性较高。

【技术实现步骤摘要】
杂环苯磺酰胺类化合物及其应用
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及一种杂环苯磺酰胺类化合物及其应用。
技术介绍
ZAK激酶(Leucine-zipperandsterile-αmotifkinase)属于混合谱系激酶(Mixedlineagekinase,MLK)家族，是一种新型的有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(Mitogen-activitedproteinkinasekinasekinase,MAP3K)，广泛分布于人体的多种组织和器官，如心脏，骨骼肌，胎盘，胰腺，肺，肝等。ZAK激酶由800个氨基酸组成，其结构包括激酶域(KD)，亮氨酸拉链(Leucine-zipper,LZ)和不育α基序(sterile-αmotif,SAM)。ZAK激酶在体内的过表达与心肌肥大，心肌纤维化，炎症以及肿瘤的形成密切相关。生物学研究表明，ZAK在梗塞心肌细胞中过度表达。ZAK高表达或过度活化可以诱导特性肥大性细胞生长(包括细胞的大小)，并增强心房利纳因子的表达，从而导致肌动蛋白纤维化和心肌肥大。进一步的机制研究表明，高表达的ZAK可以上调JNK和p38本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)结构的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：/n

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：



其中，C环为取代或未被取代的五元杂环；
R1选自：氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0-10之间的整数；
R2，R3分别独立地选自：氢、卤素；
R4选自：R6取代的C6-C10芳基、R6取代的5-10元杂芳基；
R5选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、芳基；
R6选自：C1～C5烷氧基、R7取代的4-8元杂环基、R7取代的C3～C8含杂原子的桥环基、R7取代的C3～C8含杂原子的稠环基、R7取代的C3～C8含杂原子的螺环基，R7取代的胺基；
R7选自：氢、C1-C5烷基、酰基、羟基、胺基、4-8元杂环基、C1-C5烷基取代的4-8元杂环基；C3～C8含杂原子的桥环基、C1-C5烷基取代的C3～C8含杂原子的桥环基。


2.根据权利要求1所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，C环选自：





3.根据权利要求2所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，C环选自：





4.根据权利要求1所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：氢、C1-C5烷基、C1～C5烷氧基、C3～C6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0、1、2、3或4。


5.根据权利要求4所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：氢、C1-C3烷基、-(CH2)mR6；其中，m选自：0、1、2、3或4。


6.根据权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R6选自C1～C5烷氧基或者具有如下结构的基团：





7.根据权利要求6所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R6选自C1～C3烷氧基或者具有如下结构的基团：





8.根据权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R2，R3均为氟。


9.根据权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：





10.根据权利要求9所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：





11.根据权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R5选自：卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氰基、苯基。


12.根据权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：

其中，R5选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、苯基。


13.根据权利要求1-5任一项所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：C1-C3烷基；
R2，R3圴为氟；
R4为：其中，R5选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、苯基；
C环为


14.根据权利要求1所述的杂环苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述杂环苯磺酰胺类化合物选自如下化合物：
3-氯-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)苯磺酰胺、
3-溴-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺、
3-氰基-N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-异丙基苯磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺、
N-(2,4-二氟-3-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)萘-1-磺酰胺、
N-(2,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆小云，丁克，阳建章，黄志扬，徐布，涂正超，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44