一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体提供了一种吡唑并‑吡啶酮化合物晶型D。本发明专利技术制备的吡唑并‑吡啶酮化合物晶型D使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°处有特征峰。本发明专利技术制备的吡唑并‑吡啶酮化合物晶型D收率大于89％，纯度高于99.85％；且本发明专利技术制备的吡唑并‑吡啶酮化合物晶型D具有较高的溶解度，是现有晶型溶解度的1.5倍。本发明专利技术制备工艺简单，具有较好的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D
本专利技术属于晶型药物分子
，特别涉及一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban商品名Eliquis，)，其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS：503612-47-3，其结构如式I所示。阿哌沙班是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的口服的选择性活化Xa因子抑制剂，可直接抑制凝血因子Xa，阻断凝血级联过程中凝血酶原转化成凝血酶，而且阿哌沙班对Xa选择性高、作用强。除此之外，阿哌沙班不仅可抑制游离的Xa及凝血酶原复合物中的Xa，还可抑制血凝块中的Xa，且在抑制过程中无需抗凝血酶Ⅲ，这与肝素类抗凝药如磺达肝癸钠的作用不同。2011年5月，阿哌沙班被批准在欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件；2012年12月美国FDA批准该药物用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。化学结构式如下所示：同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性，化学反应性、光学和机械性质等方面有不同的特性，这些特性可以直接影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。US20060160841首先公开了阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2，并在专利文献WO2007001385及其CN101065379A公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特征峰位置、SSNMR(固体核磁共振)位移等晶体表征参数。US20070203178公开了阿哌沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物晶型DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2。WO2012168364则详细公开了阿哌沙班的晶型α及其表征。专利CN102770126和专利CN103830199公开了阿哌沙班的多种晶型，但是这些专利技术工艺生产效率低，产品收率低，不适合工业化生产。目前公开的阿哌沙班晶型溶解性差，影响药物的疗效和临床效果，因此，需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的阿哌沙班晶型，另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的阿哌沙班晶型。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本申请一方面提供一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D。本申请中所指的吡唑并-吡啶酮化合物晶型D是阿哌沙班晶型D，所指的吡唑并-吡啶酮化合物是阿哌沙班。根据本专利技术的第一方面，提供了一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D。所述的吡唑并-吡啶酮化合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°处有特征峰。优选地，所述的吡唑并-吡啶酮化合物晶型D，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，7.1±0.2°，7.4±0.2°，11.6±0.2°，12.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，18.5±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°处有特征峰。优选地，所述的吡唑并-吡啶酮化合物晶型D，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，7.1±0.2°，7.4±0.2°，11.6±0.2°，12.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，16.8±0.2°，17.6±0.2°，17.9±0.2°，18.5±0.2°，20.2±0.2°，20.5±0.2°，21.7±0.2°，22.2±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，26.1±0.2°，30.1±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰优选地，所述的吡唑并-吡啶酮化合物晶型D，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。优选地，所述的吡唑并-吡啶酮化合物晶型D，其差示扫描量热分析检测在176±2℃出现放热峰，且在239±2℃出现吸热峰。本专利技术的第二方面提供一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D的制备方法，具体制备步骤包括：(1)将吡唑并-吡啶酮化合物加入到N-甲基吡咯烷酮溶液中，加热使其完全溶解；(2)将步骤(1)中溶液降温后加入有机溶剂A和水的混合溶液，保温搅拌；(3)将步骤(2)中溶液降温析晶，过滤，干燥，得吡唑并-吡啶酮化合物晶型D。所述的制备方法，步骤(1)中吡唑并-吡啶酮化合物与N-甲基吡咯烷酮的质量比为1：5～20。所述的制备方法，步骤(2)中有机溶剂A的用量为吡唑并-吡啶酮化合物质量的2.5～45倍。所述的制备方法，步骤(2)中吡唑并-吡啶酮化合物与水的质量比为1:0.1～5。所述的制备方法，步骤(2)中有机溶剂A选自乙二醇，丙二醇，苯甲醇，异丙醚，乙二醇二甲醚，丙酮，甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸中的一种或多种。优选地，步骤(2)中有机溶剂A选自苯甲醇，异丙醚，乙二醇二甲醚，丙酮，乙腈，二氯甲烷中的一种或多种。所述的制备方法，步骤(2)中降温温度为30～45℃。所述的制备方法，步骤(3)中降温析晶的温度为-15～10℃。以下内容进一步详述吡唑并-吡啶酮化合物晶型D的制备方法：(1)将吡唑并-吡啶酮化合物加入到N-甲基吡咯烷酮溶液中，加热使其完全溶解；(2)将步骤(1)中溶液降温至30～45℃后加入有机溶剂A和水的混合溶液中，保温搅拌2～6h；(3)将步骤(2)中溶液降温至-15～10℃，析晶1～5h，过滤，干燥，得吡唑并-吡啶酮化合物晶型D。优选地，有机溶剂A的用量为吡唑并-吡啶酮化合物质量的10～30倍。优选地，步骤(3)中降温析晶的温度为-8～6℃。进一步优选地，步骤(3)中降温析晶的温度为-2～3℃。本专利技术的第三方面提供一种药物组合物，该组合物包含本专利技术所述的吡唑并-吡啶酮化合物晶型D，并含有其它药学上可接受的辅料组分。优选地，本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。优选的，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。本专利技术中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalyticalE；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D，其特征在于，所述化合物结晶使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°处有特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型D，其特征在于，所述化合物结晶使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°处有特征峰。


2.如权利要求1所述的晶型D，其特征在于，所述化合物结晶使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，7.1±0.2°，7.4±0.2°，11.6±0.2°，12.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，18.5±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°处有特征峰。


3.如权利要求2所述的晶型D，其特征在于，所述化合物结晶使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.8±0.2°，7.1±0.2°，7.4±0.2°，11.6±0.2°，12.8±0.2°，15.1±0.2°，16.2±0.2°，16.8±0.2°，17.6±0.2°，17.9±0.2°，18.5±0.2°，20.2±0.2°，20.5±0.2°，21.7±0.2°，22.2±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.4±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，26.1±0.2°，30.1±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。


4.如权利要求1所述的晶型D，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，杨丹，董怀民，刘建设，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37